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新研究揭示：靶向FOXM1缩合物或可抑制乳腺癌生长与转移
最近的研究表明，冷凝物（尤其是液-液相分离，LLPS）在人类健康和疾病中扮演着至关重要的角色。相分离过程能够为细胞内各种生化反应的调节提供一种高效的机制，虽然这一领域的研究还处于起步阶段，但其潜在的治疗价值不容忽视。特别是针对相分离蛋白的治疗策略，能够极大地推动药物开发，尤其是对于那些传统上难以通过药物干预的转录因子及其他关键蛋白。尽管如此，哪些蛋白在肿瘤细胞中经历LLPS并在肿瘤生长与转移中发挥关键作用，仍然是一个未解的谜题。
2025年1月15日，苏州大学周芳芳教授、谢枫教授，浙江大学张龙教授、杨兵教授、毛峥伟教授等人联合在《Nature》在线发表了题为“Targeting FOXM1 condensates reduces breast tumour growth and metastasis”的研究论文，揭示了靶向FOXM1缩合物在乳腺癌治疗中的巨大潜力。这项研究通过筛选乳腺肿瘤细胞中的相分离蛋白，首次发现叉头（FKH）盒蛋白M1（FOXM1）是最突出的候选物。研究表明，致癌型FOXM1在肿瘤细胞内通过与其共识DNA元素进行液-液相分离，形成缩合物，并在细胞核内分隔出特定的转录区域。这一过程维持了染色质的可及性，并对肿瘤的转移生长及超增强子景观起着至关重要的作用。
为了进一步验证这一发现，研究团队筛选了表观遗传学化合物文库，最终发现AMPK激动剂能够有效抑制FOXM1缩合物的形成。AMPK通过磷酸化FOXM1的固有无序区（IDR），从而扰乱了其液-液相分离现象。进一步的实验表明，AMPK的这种磷酸化作用不仅减少了FOXM1的致癌转录活动，还能够促使双链DNA的积累，进而刺激先天免疫反应。更为重要的是，AMPK磷酸化后的FOXM1能够激活与免疫原性相关的基因表达，为癌症免疫治疗开辟了新的方向。
此外，研究者还通过开发一个遗传密码扩展正交系统，证明了FOXM1特定IDR1位点上的磷酰基部分可以引起静电排斥，从而消除其液-液相分离和聚集。基于这一机制，团队设计了一种靶向IDR1并携带AMPK磷酸化残基的肽，证明该肽能够有效破坏FOXM1的LLPS，抑制肿瘤的恶性行为，恢复肿瘤的免疫原性，并显著提升肿瘤免疫治疗的效果。
研究背景
在癌症研究中，细胞相分离（LLPS）是近年来引起关注的一个领域。LLPS是一种通过液滴形式在细胞内聚集特定蛋白质或分子，以形成相分离结构的现象。这些相分离结构通常参与细胞内的多种重要过程，如转录调控、蛋白质合成和信号传导等。然而，这种现象的机制和其在肿瘤等疾病中的作用仍不完全明了，尤其是在肿瘤细胞中，LLPS与癌症发生、转移及免疫逃逸的关系值得深入研究。FOXM1是一个被认为与癌症发生密切相关的转录因子，其通过液-液相分离的方式在肿瘤细胞内维持了特定的转录装置，并在肿瘤的转移和免疫逃逸中发挥重要作用。因此，研究FOXM1在肿瘤中的液-液相分离机制，并探讨如何调控这种现象，有助于为癌症免疫治疗提供新的思路和靶点。
研究方法
这项研究采用了多种实验技术来验证FOXM1与液-液相分离的关系。首先，作者使用免疫荧光标记技术，成功标记了FOXM1，并通过共聚焦显微镜观察FOXM1在肿瘤细胞核内的液-液相分离现象。这种观察手段为研究FOXM1在肿瘤细胞内的动态变化提供了直观的证据。其次，研究通过筛选AMPK激动剂，发现这些激动剂能够通过磷酸化FOXM1的无序区（IDR），从而扰乱FOXM1的相分离现象。这一发现不仅揭示了AMPK在调控FOXM1液-液相分离中的作用，还为将AMPK激动剂作为癌症免疫治疗的潜在药物提供了实验支持。最后，研究通过基因编辑和小鼠肿瘤模型，验证了AMPK激动剂在体内抑制肿瘤生长并促进免疫反应的效果，为进一步的临床研究奠定了基础。
研究内容
FOXM1液-液相分离与转录调控
研究首先聚焦FOXM1在肿瘤细胞内的液-液相分离现象。通过实验，发现FOXM1通过与其共识DNA元素的结合，形成液-液相分离结构，并将转录机器局部化在细胞核内。这种结构的形成能够维持染色质的可接近性，并保持超级增强子区域的活跃状态，从而促进肿瘤细胞的转录活动和基因表达。这一发现表明，FOXM1不仅是一个转录因子，更通过相分离在肿瘤细胞的基因调控中发挥重要作用。
AMPK激动剂对FOXM1液-液相分离的抑制作用
研究进一步探讨了AMPK激动剂如何通过磷酸化FOXM1来调节其液-液相分离行为。AMPK激动剂能够通过促进AMPK激活，进而磷酸化FOXM1的无序区（IDR）。这一磷酸化反应改变了FOXM1的电荷状态，从而打破了FOXM1液-液相分离的现象。通过这种方式，AMPK激动剂能够减少FOXM1在肿瘤细胞内的转录活性，同时诱导双链DNA的积累，刺激先天免疫反应，从而增强肿瘤的免疫原性。这一发现为AMPK激动剂在肿瘤免疫治疗中的应用提供了新的思路。
FOXM1磷酸化对免疫反应的调节作用
除了在肿瘤细胞内的转录调控，FOXM1的磷酸化还对免疫反应有重要影响。研究表明，AMPK激动剂通过磷酸化FOXM1后，不仅抑制了肿瘤细胞的增殖，还促进了免疫相关基因（如抗肿瘤免疫基因）的表达。这一作用通过增强肿瘤细胞的免疫原性，激活免疫系统的反应，从而提高肿瘤的免疫治疗效果。特别是AMPK激动剂联合免疫检查点抑制剂的治疗策略，显示出潜在的抗肿瘤协同效应，为未来的临床应用提供了可能性。
体内实验与临床前验证
最后，研究通过小鼠肿瘤模型，验证了AMPK激动剂在体内的抗肿瘤效果。实验结果表明，AMPK激动剂不仅能够抑制肿瘤生长，还能够促进肿瘤细胞的免疫原性，从而增强免疫系统的反应。此外，AMPK激动剂与免疫检查点抑制剂的联合使用，进一步显示出提高肿瘤免疫治疗效果的潜力。这一体内实验结果为AMPK激动剂作为癌症免疫治疗的一部分提供了有力的支持。
讨论与结论
该研究揭示了FOXM1通过液-液相分离在肿瘤细胞内维持转录活性和肿瘤转移的重要作用。通过AMPK激动剂调节FOXM1的液-液相分离，可以有效抑制其转录功能，进而减少肿瘤细胞的增殖和转移。此外，AMPK激动剂还能够通过增强肿瘤的免疫原性，促进免疫系统的反应，提供了一种新的癌症免疫治疗策略。这一研究不仅为FOXM1在癌症中的作用提供了新的视角，也为AMPK激动剂作为癌症免疫治疗的新型药物开辟了新的方向。然而，尽管这些实验在体外和小鼠模型中显示了较好的效果，但AMPK激动剂的临床应用仍需进一步验证，尤其是在不同类型肿瘤中的疗效和安全性。
个人见解
从个人角度来看，这项研究的发现为癌症免疫治疗提供了新的靶点和策略，尤其是通过调控细胞相分离现象来影响癌细胞的行为。FOXM1作为肿瘤发生中的关键因子，其液-液相分离在肿瘤转录调控中的作用为今后的癌症治疗提供了重要线索。而AMPK激动剂通过调节FOXM1的相分离，不仅能够直接抑制肿瘤的增殖，还能通过增强免疫反应来提升免疫治疗效果。这种策略的创新性在于，它从分子机制上切入，提出了一种既能直接作用于肿瘤细胞，又能调节免疫系统的治疗方法。未来，AMPK激动剂的临床前研究和临床验证将是推动这一策略应用的关键。我认为，随着对细胞相分离机制理解的深入，类似的干预方法将在癌症治疗中展现出更大的潜力。
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