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从绝望到希望：碱基编辑技术延长朊病毒病小鼠寿命的突破性进展
2010年，Sonia Vallabh 亲眼目睹了母亲因一种快速进展、神秘且未确诊的痴呆症而早逝，母亲年仅52岁。在她痛失母亲一年后，Sonia 终于得知，这种病症是由一种罕见的遗传性朊病毒病——致死性家族性失眠症引起的。令人震惊的是，Sonia 经过基因检测后发现自己也携带了致病的 PRNP D178N 突变，这意味着她可能在50岁左右便会遭遇同样的命运，且目前这种病无法治疗。她的生活在一瞬间被笼罩上了死亡的阴影。
朊病毒疾病（Prion Disease）是一类罕见却极为致命的神经退行性疾病，其背后的根源是朊病毒蛋白（Prion Protein，PrP）发生异常折叠，导致神经细胞受损并引起大脑功能逐渐衰退。这类疾病包括了多种亚型，如克雅氏病（Creutzfeldt–Jakob Disease，CJD）、格斯特曼-施特劳斯勒-申克病（GSS）和致死性家族性失眠症（Fatal Familial Insomnia，FFI）。尽管这些疾病相对少见，但其极高的致死率和无法治疗的现状，给患者和医疗界带来了巨大的困扰与挑战。
朊病毒疾病的致命性和进展速度之快，让它在神经退行性疾病中占据了特殊的位置。其最令人痛心的是，目前尚无任何有效的治疗手段来阻止或逆转疾病的进程。随着疾病的加重，患者不仅会面临极度的认知障碍，还会丧失基本的身体功能，最终导致死亡。这一事实使得全球科研界对如何防治朊病毒疾病的探索充满了紧迫感和挑战。
2025年1月14日，Sonia 与Eric Minikel及刘如谦教授联合发表在《Nature Medicine》上的一篇研究论文，为全世界带来了希望的曙光。在这项名为 “In vivo base editing extends lifespan of a humanized mouse model of prion disease” 的研究中，团队成功地通过体内碱基编辑技术，减少了朊病毒病小鼠大脑中的致病朊病毒蛋白多达60%，从而将这些小鼠的寿命延长了50%。这一突破性成果首次证明，降低朊病毒蛋白的水平能够有效延长感染了人类朊病毒蛋白的动物寿命，为未来治疗朊病毒病带来了新的可能性。
研究背景
朊蛋白病，这个听起来有些陌生的名词，其实是一种非常严重的神经退行性疾病。它是由朊蛋白（PrP）的错误折叠引起的，这种错误折叠的朊蛋白会在大脑中积累，导致神经细胞的死亡。就像大脑中的一场“蛋白质风暴”，逐渐侵蚀着患者的认知和运动能力。目前，医学界对这种疾病还束手无策，没有有效的治疗方法。但是，科学家们发现，如果能够减少大脑中的PrP，就有可能阻止这场“风暴”的发生。于是，他们想到了一种方法，利用基因编辑技术来降低PrP的水平。这种方法就像是给大脑中的“蛋白质风暴”按下暂停键，为患者带来了一线希望。在这项研究中，科学家们开发了一种创新的体内碱基编辑技术，通过精确地修改PRNP基因，来实现小鼠大脑中PrP的敲低。这种方法的灵感来源于对朊蛋白病发病机制的深入理解，以及基因编辑技术在治疗遗传性疾病中的巨大潜力。通过减少PrP的产生，科学家们希望能够阻止错误折叠的PrP在大脑中的积累，从而延缓疾病的进程。
研究方法
科学家们采用了先进的基因编辑技术，特别是碱基编辑策略，通过腺相关病毒（AAV）载体将编辑工具递送到小鼠大脑中。这种方法就像是给大脑送去了一支精锐的“编辑部队”，它们能够精准地找到目标基因，并进行修改。AAV载体的优势在于它能够高效地将编辑工具传递到目标细胞，并且具有较低的免疫原性，就像是一个隐形的快递员，能够悄无声息地将货物送达目的地。研究中使用了两种类型的碱基编辑器：胞嘧啶碱基编辑器（CBE）和腺嘌呤碱基编辑器（ABE），它们能够精确地在PRNP基因中引入提前终止密码子，从而实现PrP蛋白的敲低。这就像是在基因的“指令手册”中插入了一个“停止”信号，让细胞停止生产PrP蛋白。此外，研究者还通过优化编辑系统，提高了编辑效率并减少了非靶向编辑的风险，这表明研究方法不仅具有创新性，还具有高度的科学严谨性。
研究内容
体内碱基编辑策略的开发
研究的第一部分就像是在为一场基因编辑的“战役”做准备。科学家们精心设计了能够将PRNP基因中的特定密码子转换为提前终止密码子的sgRNA，这些sgRNA就像是“导航系统”，能够引导碱基编辑器准确地找到目标位置。然后，他们将这些sgRNA与CBE或ABE结合，通过AAV载体递送到小鼠大脑中。这就像是给“编辑部队”配备了精确制导的武器，让它们能够在基因的海洋中找到并修改特定的目标。这一策略的开发是基于对PRNP基因结构和PrP蛋白功能的深入理解，以及碱基编辑技术在精确基因修改方面的优势。
Fig. 1 | Development of initial base editing strategies to install stop codon in PRNP locus.
体外实验验证编辑策略的有效性
在第二部分，研究者在体外培养的细胞中验证了编辑策略的有效性。这就像是在实验室的“战场”上进行一次小规模的“演习”。他们将构建好的碱基编辑工具转染到细胞中，然后通过高通量测序（HTS）技术检测PRNP基因中目标位点的编辑效率，就像是用高精度的“探测器”来检查“编辑部队”是否成功地完成了任务。同时，他们还通过酶联免疫吸附试验（ELISA）等方法检测PrP蛋白的表达水平，就像是检查细胞是否真的停止了PrP蛋白的生产。实验结果显示，编辑策略在细胞水平上不仅可行，而且效果显著，这为接下来的体内实验打下了坚实的基础。
Fig. 2 | In vivo base editing provides protection from pathogenic human prion challenge.
体内实验评估编辑策略的治疗效果
第三部分是研究的重头戏，科学家们在携带人类PRNP基因的转基因小鼠中评估了编辑策略的治疗效果。这就像是将“编辑部队”送入真正的“战场”——小鼠的大脑。他们通过系统注射或脑内注射的方式，将优化后的碱基编辑工具导入小鼠体内，然后在一定时间后检测PRNP基因的编辑效率和PrP蛋白的表达水平。实验结果显示，接受编辑工具治疗的小鼠不仅PrP蛋白水平降低，而且生存期显著延长，这就像是在大脑中成功地阻止了一场“蛋白质风暴”，为小鼠带来了新生。这一结果表明，体内碱基编辑技术在治疗朊蛋白病方面具有巨大的潜力，为未来的临床治疗提供了一种新的思路。
Fig. 3 | Optimization of CBE strategy for improved potency.
讨论与结论
在讨论部分，科学家们就像是在对这场“战役”进行复盘。他们指出，尽管体内碱基编辑技术在治疗朊蛋白病方面取得了显著的成果，但仍面临着一些挑战。例如，非靶向编辑的风险就像是“编辑部队”可能会误伤无辜，而长期表达的潜在毒性则像是“编辑部队”可能会在大脑中引起不必要的“骚动”。这些挑战都需要在未来的研究中加以解决。结论部分，科学家们总结了研究的主要发现，即体内碱基编辑是一种有前景的治疗朊蛋白病的方法，但需要进一步的研究来优化编辑策略，提高安全性和有效性。这就像是在说，虽然我们已经取得了一些胜利，但要赢得这场“战争”，我们还需要更多的努力和智慧。
个人见解
从个人角度来看，这项研究就像是在黑暗中点亮了一盏明灯，为治疗朊蛋白病带来了新的希望。它不仅展示了基因编辑技术的强大潜力，还让我们看到了科学家们在对抗疾病中的智慧和勇气。然而，我也认为，尽管研究取得了显著的进展，但在将这种技术应用于人类治疗之前，我们还需要进行更多的研究来确保其安全性和有效性。这就像是在建造一座大桥之前，我们需要确保每一个部件都足够坚固，每一个环节都足够安全。此外，这项研究也提醒我们，基因编辑技术的发展需要与伦理和社会讨论同步进行，以确保这些强大的工具能够被负责任地使用。这就像是在掌握了一种强大的力量之后，我们需要思考如何用这种力量来造福人类，而不是带来灾难。
另外还有一点就是葡萄了解了文章的两位作者都是半路出家，之前的事业和生物医药一点关系都没有，不禁让葡萄非常感概，只要想学，什么时候都不算晚。也祝愿各位小伙伴自己想去做的也都能做成并取得一定成绩。
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