2024年ASCO年会于5月31日至6月4日在美国芝加哥举行，本期将与您分享靶向KRAS治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）的新进展。
KRAS G12C抑制剂在过去的五年间研发进展迅速，越来越多的KRAS G12C靶向药物和治疗组合处于临床开发中，整体竞争格局越来越激烈。
随着该靶点药物研发的进一步推进和临床的广泛应用，有如下问题需要我们思考和回答：
1. 非小细胞肺癌后线的最佳KRAS G12C抑制剂单药治疗是哪一个？
2. 联合治疗策略中，可作为最佳基石的KRAS G12C抑制剂是哪一种？
3. 最佳联合治疗策略是什么？应用人群和时机分别是什么？
本文即将精读以下研究，希望能对以上问题提供一些解释或答案。
KRASTAL-12：Adagrasib对比多西他赛用于KRAS G12C突变型晚期/转移性NSCLC经治患者的III期研究[1] 第二代KRAS G12C抑制剂olomorasib联合帕博利珠单抗用于KRAS G12C突变型转移性NSCLC患者的疗效和安全性[2] CodeBreaK 101研究更新分析：Sotorasib联合卡铂及培美曲塞用于KRAS G12C突变型晚期NSCLC患者[3] KROCUS研究：福泽雷塞联合西妥昔单抗用于KRAS G12C突变型NSCLC初治患者的II期研究[4]
1. KRASTAL-12：Adagrasib对比多西他赛用于KRAS G12C突变型晚期/转移性NSCLC经治患者的III期研究
Adagrasib在既往的II期KRYSTAL-1研究中，显示出了深度且持久的肿瘤缓解作用，为KRAS G12C突变型NSCLC经治患者（包括脑转移患者）带来了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）获益。Adagrasib已在美国和欧盟获得附条件批准，用于KRAS G12C突变型局部晚期或转移性NSCLC经治患者的治疗，同时也获得NCCN指南的2A类推荐。本次会议公布的是关于该治疗的随机对照III期研究结果。
研究设计如下：
从主要终点盲态独立评审委员会（BICR）评估的PFS来看，研究组相比于对照组有显著改善，中位PFS为5.5个月和3.8个月，HR=0.58，p<0.0001。在6个月时，两组曲线就有明显的分离，6个月PFS率分别为45%和30%。
BICR PFS亚组分析结果：
两组的客观缓解率（ORR）也存在显著差异，分别为32%和9%，从瀑布图很容易看出，研究组的有更深的肿瘤缓解，这也转化为了更长的中位肿瘤缓解时间（DoR）。
本研究允许入组非活动性脑转移患者，两组分别有17%和18%的患者基线时存在脑转移。研究发现，所有基线CNS脑转移患者，两组的颅内ORR分别为24%和11%。而CNS可评估患者群的颅内ORR分别为40%和11%。
治疗的安全性特征与既往报道一致，未观察到新的安全性信号。
精读与洞见
关于KRAS G12C抑制剂单药用于NSCLC后线治疗的数据，既往还公布过sotorasib的CodeBreaK 200 III期研究的结果。KRASTAL-12的设计相似，也得出了相似的结果：Adagrasib后线单药治疗超越多西他赛，取得了一定的获益；治疗显示出了CNS活性；主要的不良反应来自于胃肠癌和肝毒性；总生存期（OS）数据尚未成熟。而OS数据令人关注，毕竟CodeBreak 200研究并没有获得OS阳性的结果。
近些年有多项在研的KRAS G12C抑制剂显示出了有潜力的I/II期数据，在NSCLC的后线治疗谁表现更优？除了adagrasib和sotorasib之外，目前的在研新药还缺乏随机III期数据，期待未来更多大型研究的验证。
2. 第二代KRAS G12C抑制剂olomorasib联合帕博利珠单抗用于KRAS G12C突变型转移性NSCLC患者的疗效和安全性
KRAS G12C抑制剂olomorasib既往研究提示了在多瘤种中表现出了良好的安全性特征和疗效潜力，本次大会报道的I 期LOXO-RAS-20001研究关于olomorasib联合帕博利珠单抗用于NSCLC的安全性和疗效结果。同时，该研究也是olomorasib用于KRAS G12C突变型实体瘤的首项人体研究。
LOXO-RAS-20001研究是一项多队列的I期研究，队列B4和G是关于olomorasib与帕博利珠单抗的联合治疗。
LOXO-RAS-20001研究具体设计：
B4和G队列的肿瘤应答情况如下，B4队列一线治疗的ORR为77%，G队列后线治疗的ORR为40%，从瀑布图下方可以看出，PD-L1评分似乎并未影响患者的治疗结局。经治患者中的81%既往接受过免疫检查点抑制剂治疗，从瀑布图可以看出，既往接受过免疫治疗或KRAS G12C抑制剂治疗的患者，仍然可能从该治疗中获益。
大部分患者仍在接受治疗，DoR数据尚不成熟，生存终点也尚未成熟。
安全性特征：联合治疗未发现新的安全性信号，腹泻是最常见的治疗相关不良事件（TRAE），通常发生时间短暂（中位9天），可通过剂量调整或对症治疗解决。
谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）升高也是常见的TRAE，下图中可以看出2级和3级ALT/AST升高时间较为短暂。所有3级事件都可通过剂量调整或激素管理，没有患者因ALT/AST升高同时停止两药治疗。此外，2级及以上ALT的升高并未引起临床症状。
精读与洞见
关于KRAS G12C抑制剂与免疫检查点抑制剂联合，安全性是个关键的问题。Sotorasib联合免疫治疗用于NSCLC的CodeBreak100/101研究[5]，观察到了比单药治疗发生率更高的3-4级TRAE，后续未在此方向持续开展研究。Adagrasib与帕博利珠单抗联合的KRASTAL-7研究[6]显示在早期阶段显示出了相对良好的安全性，总体人群的ORR为49%，PD-L1>50%人群的ORR为63%。因此，除了安全性的考虑之外，亚组人群的选择也值得进一步思考。
关于LOXO-RAS-20001的研究结果，目前在所有PD-L1表达的患者中均看到了一定的疗效潜力，甚至在KRAS G12C耐药人群中也开到了疗效。但是观察时间仍然较短，还需要持续随访。从安全性角度来看，肝毒性似乎可以耐受和管理，也需要持续观察。
此外，在晚期一线患者中验证该治疗组合的全球注册性III期SUNRAY-01研究（NCT06119581）也已经开展，正在进行患者招募中。
3. CodeBreaK 101研究更新分析：Sotorasib联合卡铂及培美曲塞用于KRAS G12C突变型晚期NSCLC患者
CodeBreak 101研究是关于sotorasib联合铂类双药化疗用于KRAS G12C突变型NSCLC的Ib期研究。本次会议报道了更新的疗效和安全性结果。
研究设计如下：
安全性角度，一线和后线患者的安全性特征一致，ALT/AST升高在后线患者中表现更为明显。
更新的疗效结果显示，sotorasib联合双药化疗显示出了稳健、持续的应答，一线患者的ORR为65%，后线患者的ORR为42%。94%的患者实现了肿瘤缩小。
一线患者和后线患者的肿瘤至缓解时间为1.4个月和1.5个月，一线患者的DoR为9.1个月，而后线患者的DoR尚未达到。
此次大会首次报道了该研究的PFS数据，中位随访9.2个月时，一线患者的中位PFS为10.8个月。中位随访4.4个月时，后线患者的中位PFS为8.3个月。
值得关注的时，临床中存在更大未满足治疗需求的PD-L1<1%人群。在本研究中观察到了较长的PFS，中位随访时间13.7个月时，一线患者的中位PFS为11.9个月。
此研究结果也进一步支持了III期CodeBreak 202研究的持续开展，该研究聚焦PD-L1<1%人群，患者接受sotorasib联合卡铂及培美曲塞对比帕博利珠单抗联合卡铂及培美曲塞治疗。该研究2023年启动，计划入组750例患者，在全球37家中心开展。
4. KROCUS：福泽雷塞联合西妥昔单抗用于KRAS G12C突变型NSCLC初治患者的II期研究
KROCUS研究是关于KRAS G12C抑制剂福泽雷塞（fulzerasib）联合西妥昔单抗用于KRAS G12C突变型NSCLC初治患者的II期研究。
既往临床前研究显示，由EGFR等受体酪氨酸激酶（RTKs）介导的RAS通路反馈性激活是KRAS抑制剂耐药和疗效有限的原因之一。而KRAS抑制剂还可能通过下调MIG6水平导致EGFR表达上调，进一步促进EGFR介导的耐药。而将KRAS G12C抑制剂和抗EGFR药物联合治疗可能是一种有效的临床治疗策略。
关于KRAS G12C抑制剂与西妥昔单抗的治疗组合，既往多项研究在结直肠癌中有所探索和验证。而关于福泽雷塞联合西妥昔单抗既往在NSCLC和胰腺癌的临床前模型中得到验证。
研究设计如下：
33例可评估患者的ORR为81.8%，DCR为100%。脑转移患者中也观察到了70%的ORR。中位随访5.1个月时，88%的患者仍在接受治疗。
联合治疗未发现新的安全性信号：
研究还设置了与PD-L1表达和EGFR改变有关的探索性终点。初步分析发现，不同PD-L1表达水平的患者和不同基线EGFR表达水平的患者尚未观察到肿瘤应答到差异。STK11突变和KEAP1突变的患者也有肿瘤部分缓解的发生。
本研究的治疗方案与一线标准治疗存在较大的不同，是一种去化疗及免疫治疗的靶向治疗联合方案。下一步需要明确优势的亚组人群，再进行深入的探索。此外，该治疗组合在后线是否有获益，也是临床医生和研究者们关注的问题。
精读总结
KRAS G12C抑制剂的单药和联合治疗近年来进展迅速，其中一些治疗组合有望改变NSCLC的治疗格局。 在一线治疗的探索中，仍需要进一步明确不同治疗方案的获益亚组，然后再做进一步探索。 仍需要开展大量的随机研究和分子标志物相关研究。
参考文献
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