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2024年ASCO年会于5月31日至6月4日在美国芝加哥举行，我们近期正在持续总结和梳理本次大会的内容精华。既往的内容已经总结过KRAS靶向治疗在非小细胞肺癌的最新进展（见以下链接），而本期将与您分享KRAS靶向治疗在结直肠癌和其它实体瘤的新进展。
2024 ASCO 精读系列｜靶向KRAS治疗在非小细胞肺癌的竞争格局及发展趋势
- Sotorasib联合帕尼单抗对比研究者选择的方案用于KRAS G12C突变型转移性结直肠癌III期CodeBreaK 300研究的总生存结果[1]
- 第二代KRAS G12C抑制剂olomorasib用于KRAS G12C突变型晚期实体瘤的抗肿瘤活性[2]
1. Sotorasib联合帕尼单抗对比研究者选择的方案用于KRAS G12C突变型转移性结直肠癌III期CodeBreaK 300研究的总生存结果CodeBreak 300研究是关于sotorasib联合帕尼单抗用于KRAS G12C突变型转移性结直肠癌（mCRC）的III期研究，根据既往报道，sotorasib联合帕尼单抗用于mCRC经治患者的无进展生存期（PFS）显著优于对照组[3]，本次大会公布了该研究的总生存期（OS）结果。再次回顾研究设计，OS是本研究的次要终点之一，OS分析时数据成熟度50%。ITT人群OS结果：中位随访13.6个月时，sotorasib（240mg和960mg剂量组）联合帕尼单抗相比于研究者选择的治疗方案均显示出获益趋势，但未显示出具有统计学意义的改善。在数据截止时，sotorasib 960mg联合帕尼单抗组中位OS尚未达到，另外两组的中位OS分别为11.9个月和10.3个月。而sotorasib 960mg联合帕尼单抗相比于对照组可降低死亡风险30%。后续治疗：以下是每组患者接受后续抗肿瘤患者的情况，对照组患者接受后续治疗的比例为61%，其中约一半患者后续接受了KRAS G12C抑制剂（联合抗EGFR单抗或其他药物）的治疗。从肿瘤客观缓解率（ORR）来看：sotorasib 960mg组（30%）显著高于其它两组（8%和2%），且该组的中位缓解持续时间（DoR）可达到10.1个月。研究总结：虽然该研究的OS数据并未显示出有统计学差异的结果，但显示出了一定的获益趋势。Sotorasib 960mg联合帕尼单抗在肿瘤缓解方面显示出了较大的优势，结合既往已公布的主要终点PFS结果，支持该治疗方案成为化疗失败后的KRAS G12C突变mCRC患者的标准治疗。我们去年底也分享过KRAS抑制剂在肠癌的治疗进展，欢迎点击以下链接阅读。① 横向对比现有三线标准治疗数据，该研究OS数据表现如何？- 对照组表现：横向对比既往标准治疗的III期研究，10.3个月的OS高于既往三线单药治疗的数据，一方面因为本研究中包含一定比例的二线患者，另一方面因为部分患者后续接受了KRAS G12C抑制剂治疗。
- 研究组表现：从960mg和240mg研究组的OS来看，该研究数值上超越了既往标准单药治疗，也超越了SUNLIGHT研究中总人群10.8个月和KRAS突变亚组人群的10.6个月的数值。
以上幻灯关于CodeBreak 300的结果来自于ESMO 2023的更新。② OS未显示出具有统计学差异的改善，是否影响sotorasib联合帕尼单抗成为该类患者的标准治疗？首先，从目前的结果来看，主要终点PFS有显著改善，降低疾病进展风险54%，且ORR是对照组的15倍，这两项结果可以充分说明该治疗为患者带来的获益。其次，对照组中31%的患者后续接受了KRAS G12C抑制剂的治疗，这可能对OS结果产生一定的影响。综合以上，研究者认为，该研究的结果依然不影响sotorasib联合帕尼单抗成为该类患者的标准治疗。本研究虽为后线治疗，但以PFS为主要终点与其他肠癌III期研究的设置不同。考虑到后线治疗中，OS受到挽救治疗组间不平衡影响的风险较小，所以未采用OS作为主要终点，还是存在一定争议的。③ 目前在结直肠癌中开展关于KRAS G12C抑制剂联合EGFR单抗的研究[4]目前，多项KRAS G12C抑制剂已发表关于联合EGFR单抗的治疗数据：④ 弯道超车：FDA加速批准adagrasib联合西妥昔单抗用于KRAS G12C突变型结直肠癌后线治疗在KRYSTAL-1多中心、单臂扩展队列研究中，评估了adagrasib联合西妥昔单抗对局部晚期或转移性KRAS G12C突变型结直肠癌患者的疗效。入组患者曾接受氟嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗。主要疗效指标包括客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR），由盲法审查确定。根据最新披露的数据[5]，94名入组患者中，ORR为34%，均为部分缓解（PR），DCR为85%。中位DOR为5.8个月，31%的患者DOR应答至少为6个月。中位PFS为6.9个月，中位OS为15.9个月。最常见不良反应包括皮疹、恶心、腹泻等。![]()
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FDA于6月21日加速批准了该联合疗法，而adagrasib也成功弯道超车，成为全球第一个获批于结直肠癌的KRAS G12C抑制剂。
⑤ KRAS G12C抑制剂联合抗EGFR治疗组合是否有望前移？2023 ASCO发表了sotorasib联合帕尼单抗和化疗的CodeBreak 101研究[6]，其中患者既往接受治疗的中位线数为2（范围1-6），33%的患者既往仅接受过一线治疗，31例可评估患者中，确认的ORR为58.1%，DCR为93.5%，毒副作用可管理。同时，关于adagrasib联合西妥昔单抗对比化疗的III期KRYSTAL-10国际多中心III期研究（二线）也正在进行之中。此外，sotorasib还开展了联合帕尼单抗及FOLFIRI方案用于mCRC一线的研究。随着该联合疗法数据的向前发展，该联合疗法或许有望前移至二线和一线。在一项探索性分析中[5]，观察到接受adagrasib联合西妥昔单抗治疗的患者出现了多种获得性遗传学改变。这与先前报告相符，即在结直肠癌中同时抑制KRAS G12C和EGFR后，会出现获得性KRAS突变和RTK/RAS/MAPK/PI3K通路改变。![]()
而为了进一步增强疗效并克服耐药，联合不同靶点药物在肠癌中的探索正在如火如荼开展中。2. 第二代KRAS G12C抑制剂olomorasib用于KRAS G12C突变型晚期实体瘤的抗肿瘤活性Olomorasib是一种强效的、可口服生物利用的高选择性第二代GDP键KRAS G12C抑制剂，首次给药后可保持90%的靶点持续被占有，剂量递增研究中未显示出剂量限制毒性。本次大会更新了olomorasib用于晚期实体瘤的I/II期研究结果，该研究探索了预期发生RAS/RAF抑制耐药的CRC及CRC以外的实体瘤的效果。以下是LOXO-RAS-20001研究的总体设计，本次大会公布了队列A、队列B1、B3、队列D1和队列E1的结果。根据本次公布的队列患者基线特征的汇总，总体来讲单药队列入组了25种实体瘤患者，其中包含41例既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。Olomorasib单药治疗的安全性特征：由于未发现剂量与安全性之间的联系，因此汇总分析了不同剂量组的安全性特征。治疗相关不良事件（TRAE）以1级为主，其中发生率最高的为腹泻（18%）。TRAE引起的停药或者减量发生率较低。未经KRAS G12C抑制剂治疗患者的疗效：在非CRC队列中，观察到了37%的肿瘤缓解，在NSCLC、胰腺癌和其他实体瘤中都观察到了相对一致的抗肿瘤活性，14个瘤种中观察到了肿瘤缓解。也正如研究者预期，单药治疗对于CRC效果较弱。KRAS G12C抑制剂经治患者疗效：根据既往KRAS G12C治疗停药原因分为两类人群——毒性导致的停药和疾病进展/其他原因导致的停药。在既往接受过sotorasib或adagrasib或divarasib治疗的患者中，总体的ORR为41%。其中63%的患者在前序接受KRAS G12C靶向治疗停药后，立即接受了olomorasib的治疗。既往因为安全性停药的患者，接受本研究治疗的安全性特征与总体人群相似。未经KRAS G12C抑制剂治疗的非结直肠癌患者中，整体中位PFS为7.1个月，其中NSCLC为7.9个月，胰腺癌为6.4个月，其他实体瘤为7.1个月。而KRAS G12C抑制剂经治NSCLC患者中，中位PFS为8.1个月。
72例实体瘤患者具有基线及治疗中配对的ctDNA结果用于分子应答的分析。总体来讲，ctDNA KRAS G12C突变的清除率为49%，其中非CRC实体瘤队列为65%，CRC队列为10%，KRAS G12C抑制剂经治NSCLC队列为64%。与RECIST标准的肿瘤应答相结合，部分缓解患者的ctDNA应答率为100%，疾病稳定患者的ctDNA应答率为88%。研究总结：olomorasib单药用于KRAS G12C突变型实体瘤中显示出了有前景的疗效和可控的安全性特征。特别是在既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗的患者中，也表现出了一定的疗效潜力和安全性。① KRAS G12C赛道拥挤，目前在研的药物已超过30项，但每个药物如何使自己保持独特性？- 作用机制角度，药物结构，药代动力学特征，作用强度。
- 联合治疗协同增效的潜力，缓解率和缓解深度，推迟耐药的能力，不同治疗组合和治疗前移策略。
- 人群细分，如G12C抑制剂耐药人群，脑转移人群等。
② KRAS靶向治疗的未来方向：进一步拓展疆域及联合方案探索参考文献
[1] Fakih M, et al. Overall survival of phase 3 CodeBreaK 300 study of Sotorasib plus panitumumab versus investigator’s choice of therapy for KRAS G12C-mutated metastatic colorectal cancer, 2024 ASCO; LBA3510.[2] Heist RS, et al. Pan-tumor activity of olomorasib, a second-generation KRAS G12C inhibitor, in patients with KRAS G12C-mutant advanced solid tumors. 2024 ASCO; Abstract 3007.[3] Fakih MG, Salvatore L, Esaki T, et al. Sotorasib plus Panitumumab in Refractory Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C. N Engl J Med. 2023;389(23):2125-2139.[4] Xiao A, Fakih M. KRAS G12C Inhibitors in the Treatment of Metastatic Colorectal Cancer. Clin Colorectal Cancer. Published online May 13, 2024.[5] Yaeger R, Uboha NV, et al. Efficacy and Safety of Adagrasib plus Cetuximab in Patients with KRASG12C-Mutated Metastatic Colorectal Cancer. Cancer Discov. 2024;14(6):982-993. [6] Hong DS, et al. Sotorasib plus panitumumab and FOLFIRI for previously treated KRAS G12C-mutated metastatic colorectal cancer: CodeBreaK 101 phase 1b safety and efficacy. ASCO 2023; Abstract 3513.[7] Singhal A, Li BT, O'Reilly EM. Targeting KRAS in cancer. Nat Med. 2024;30(4):969-983.
