抗LAG-3＋抗PD-1双免联合，能否为PD-L1阴性晚期头颈癌患者带来一线治疗新选择？
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科学
2024-07-31 16:35
北京
PD-L1阴性晚期头颈癌患者，或将迎来一线治疗新选择近期，在ESMO VIRTUAL PLENARY活动上，公布了EFTILAGIMOD ALPHA（一种可溶性LAG-3蛋白）联合帕博利珠单抗用于复发/转移头颈部鳞癌的TACTI-003研究队列B（CPS<1）的初步结果[1]。此次发表的结果聚焦临床中更缺乏有效治疗选择的PD-L1阴性人群。而抗LAG-3+抗PD-1的双免疫联合方案，是否能为PD-L1阴性晚期头颈癌患者带来一线治疗新选择呢？请关注我们本期的精读研究。研究背景：免疫治疗的局限性与LAG-3激动剂崭露头角对于复发/转移（R/M）头颈部鳞癌患者（HNSCC），免疫治疗时代之前，一线使用标准EXTREME方案的中位总生存期（OS）为10.1个月，铂类耐药后二线治疗的总生存期约5个月。KEYNOTE-048研究的5年生存数据显示[2]，在总人群、CPS ≥1人群和CPS ≥20人群，均显示出了5年生存率的获益优势。然而在CPS<1的亚组人群中，免疫治疗获益非常有限，帕博利珠单抗单药组ORR仅为4.5%。而在总生存期方面，对照组优于帕博利珠单抗单药组[3]。目前正在开展中的针对R/M HNSCC一线免疫治疗的研究，大部分都是聚焦于PD-L1高表达人群。Eftilagimod alpha（efti）是一种可溶性LAG-3蛋白，通过靶向组织相容性复合体（MHC） II类分子调节抗原呈递细胞（APC），并激活CD8 T细胞。Efti激活APC，使激活的T细胞数量增加，从而增加了PD-1/PD-L1单抗的应答。Efti可直接靶向作用于MHC II类分子而发挥激动作用，与其他作用于T细胞的LAG-3拮抗剂不同。TACTI-002研究是一项关于efti联合帕博利珠单抗用于多种实体瘤的II期研究，其中C队列是关于HNSCC二线治疗患者的，入组患者未针对PD-L1状态进行选择。该研究结果显示出了efti联合帕博利珠单抗的疗效潜力[4]：所有可评估患者（n=31）的客观缓解率（ORR）为35.5%，其中包含5例患者完全缓解（CR）。总体人群的中位无进展生存期（PFS）为2.1个月，CPS≥1人群的中位无进展生存期为4.1个月。TACTI-003是一项关于HNSCC一线治疗的多中心随机开放标签的IIb期研究，研究包含两个队列：队列A入组了CPS≥1的患者，随机接受efti联合帕博利珠单抗或帕博利珠单抗单药治疗；队列B入组了CPS<1的患者接受efti联合帕博利珠单抗治疗。RECIST 1.1评估的ORR是本研究的主要终点，次要终点包括iRECIST评估的ORR、缓解持续时间（DoR）、至缓解时间（TTR）、安全性、PFS、OS、免疫原性以及生活质量等。本次公布的是队列B的结果。研究共入组了来自6个国家14个中心的33例患者，其中31例患者疗效可评估。CPS采用FDA批准的检测工具，研究中efti的中位暴露时间为23.7周，帕博利珠单抗的中位暴露时间为22.1周，基线特征如下。安全性：本研究中未观察到新的安全性信号，39.4%的患者中观察到了免疫相关不良反应，其中3级免疫相关不良反应发生率为9.1%。18.2%患者中观察到了局部注射反应，但均为1级。最常见的不良反应包括疲乏、体重减轻以及甲状腺功能减退。肿瘤缓解情况：31例可评估患者的ORR为35.5%，DCR为58.1%，其中包括9.7%的患者实现了完全缓解。HPV阴性和阳性患者均观察到了肿瘤缓解。71%的患者治疗持续4个月及以上，约50%的患者治疗持续6个月以上。Efti联合帕博利珠单抗为CPS<1的HNSCC患者的一线治疗带来了有临床意义的ORR结果，与既往帕博利珠单药用于该类患者的数据相比，显示出了一定的获益潜力。该治疗组合耐受性良好。基于以上，该治疗组合值得进一步探索。在R/M HNSCC人群中，PD-L1阴性人群约占15%。根据ESMO指南，既往6个月未接收铂类化疗且PD-L1阴性的患者，目前标准治疗是铂类联合5-FU联合西妥昔单抗的治疗。KEYNOTE-048研究中，免疫单药、免疫单药联合化疗在CPS<1亚组均显示阴性结果，帕博利珠单药组中位OS、中位PFS和ORR十分有限。免疫联合化疗组的数值相比于单药有一定改善，但与标准治疗相比也未显示显著优势。CheckMate 651研究中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比EXTREME方案CPS<1亚组也显示阴性结果，中位OS仅7.9个月，显著低于标准方案的17.7个月。TPEXTREME研究是一项前瞻性全球多中心的II期随机对照研究，研究结果显示，TPExtreme和EXTREME组的中位OS接近（14.5个月 vs 13.4个月，HR=0.89，95%CI：0.74-1.08，P=0.23）；无进展生存期（PFS）分别为6.0 vs 6.2个月，HR=0.88，95%CI：0.74-1.04，P=0.14；ORR：57% vs 59%。鉴于此，EXTREME或TPExtreme方案可成为CPS ≥ 1，不适合免疫治疗或需快速应答以及CPS<1患者的有效选择。从TACTI-003研究的入组基线来看，患者组成与KEYNOTE-048相似，但本研究中HPV阳性患者占比更低，局部疾病患者占比更低。从初步疗效结果来看，本研究取得了较好的ORR和DCR结果，和较长的肿瘤缓解持续时间。研究中有41.9%的患者发生了RECIST1.1标准的疾病进展，横向对比KEYNOTE-048研究的CPS<1亚组，帕博利珠单抗组疾病进展患者比例为50%。而帕博利珠单抗联合化疗组或标准方案组疾病进展患者比例约为8%-15%。可解释的原因是，化疗的使用可以降低疾病进展风险。ORR是否能够转化为短期和长期的生存获益也值得考虑，毕竟既往多项III期研究中，虽然ORR和PFS均观察到了显著获益，但OS并未取得阳性结果。本研究的治疗组合表现出了较长的缓解持续时间，从这个角度来看，还是有潜力转化为生存获益的。如果该人群继续开展随机III期研究，也存在一些问题，比如仅对照免疫单药是不够的，需要与免疫联合化疗或EGFR单抗联合化疗对比。此外，该治疗方案与现有标准方案的治疗顺序也值得探索，以建立最优化的序贯模式和组合，为患者带来更高的生活质量和更长的OS获益。包括免疫联合化疗、免疫联合抗EGFR单抗在内的多项治疗组合也在CPS<1人群中有一定探索，虽然取得了较高的ORR，但也存在较大的毒性问题。有研究发现，CD8 TIL的LAG3表达，似乎可以预测纳武利尤单抗联合Relatlimab的疗效，但也需要更多研究和证据。有研究者通过TGCA数据库分析了LAG-3 mRNA表达与不同肿瘤的关系，发现LAG3 mRNA相比于正常组织，在乳腺癌、食管癌、头颈部肿瘤、透明肾细胞癌、肺腺癌及肺鳞癌表达更高，在结肠癌、肾嫌色细胞癌、肝癌、前列腺癌、直肠癌、甲状腺癌和子宫内膜样腺癌中表达更低[5]。在HNSCC中，LAG-3的高表达与更高的病理分级、更大的肿瘤体积和淋巴结阳性状态有关，患者术后的生存时间可能与LAG-3表达存在一些关联性[6]。抗LAG-3治疗可分为3种不同的类型：靶向LAG-3的单克隆抗体、双特异性抗体和LAG-3融合蛋白[8]。单克隆抗体：目前大部分在研或者已获批的抗LAG-3药物以人源化IgG4 LAG-3的单抗为主，也有个别药物是IgG1单抗。抗LAG-3单抗可抑制IL-12和IFN-γ生成，抑制通过MHC- II传递至单核细胞的积极信号，并抑制T细胞对IL-12的应答。已有数据证实抗LAG-3单药治疗并不是一种好的选择，同时，研究者发现了LAG-3和PD-1在肿瘤浸润CD8+T细胞上共同表达，同时抑制PD-1和LAG-3可以显著增加抗原特异性CD8+T细胞的数量和功能，此后大量的研究便围绕抗LAG-3药物与抗PD-1药物的联用。![]()
最早获批的LAG-3单抗药物是Relatlimab，基于RELATIVITY-047研究被获批用于与纳武利尤单抗联用治疗黑色素瘤。该药物联合PD-1单抗既往在HNSCC中也有一定探索，但数据显示疗效有限。双特异性抗体：同时靶向PD-1和LAG-3的双特异性抗体目前也在临床研发阶段。Tebotelimab就是首款双特异性抗体，关于实体瘤和血液肿瘤的I期研究已发表，在PD-1难治的实体瘤、LAG-3阳性的非霍奇金淋巴瘤（包括CAR-T难治性疾病）均显示出疗效[9]。LAG-3融合蛋白：eftilagimod alpha是一种具有高亲和力的天然的、可溶的LAG-3分子，是目前临床在研的唯一可溶的重组分子，它是一种可以靶向抗原呈递细胞的免疫检查点抑制剂，它可以募集并激活先天性和适应性免疫，刺激T细胞增殖，生成IFN-γ、TNF-α、IL-1β、IL-6、CCL4、CCL5和CCL2。Efti作为单药治疗的效果也是很有限的，而越来越多的证据表明其联合PD-1抑制剂、细胞毒化疗或疫苗为基础的治疗策略显示出疗效。![]()
关于LAG-3单抗和LAG-3融合蛋白作用的区别：LAG-3单抗作用于T细胞，因此，在治疗开始时就需要T细胞的储备。而efti可激活或增强抗原呈递细胞功能，并不要求肿瘤微环境中一开始就具备足量的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），而是通过efti的作用使微环境由“冷”变“热”。参考文献
[1] R. Metcalf1, et al. ESMO VP5 2024, July 11, 2024.[2] M. Tahara, et al. ESMO 2022; 659 MO.[3] Burtness B, et al. J Clin Oncol. 2022;40(21):2321-2332.[4] I Brana, et al. ASCO 2023, Abstract 6028[5] Arimura K, et al. BMC Cancer. 2023;23(1):1206.[6] Deng et al. Oncoimmunology. 2016;5(11):e1239005.[7] Cai L, et al. J Hematol Oncol. 2023;16(1):101.[8] Ibrahim R, et al. Biomedicines. 2023;11(7):1878.[9] Luke JJ, et al. Nat Med. 2023;29(11):2814-2824.
