头对头击败奥希替尼，
2024年8月19日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了埃万妥单抗（amivantamab）联合拉泽替尼（lazertinib）用于表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失或外显子21 L858R置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的一线治疗。![]()
埃万妥单抗是一种完全人源化的双特异性抗体，靶向EGFR和MET，具有免疫细胞导向活性。于2021年5月获得FDA的加速批准，用于治疗在铂类化疗后疾病进展的EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。之后在2024年初，基于III期PAPILLON（NCT04538664）研究，批准了埃万妥单抗联合卡铂及培美曲塞用于EGFR外显子20插入突变型晚期NSCLC患者的一线治疗。同时，之前后线治疗的加速审批也成功变更为常规审批。拉泽替尼是一种口服的第三代、脑穿透性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI），既能靶向T790M突变，又能靶向激活的EGFR突变，同时保留野生型EGFR。这也是拉泽替尼首次获得批准用于肺癌患者的治疗。![]()
MARIPOSA研究：一线头对头击败奥希替尼单药的无化疗方案
此次获批的EGFR突变一线适应症是基于III期MARIPOSA（NCT04487080）研究。在该研究中，对1074例具有外显子19缺失或外显子21 L858R置换突变的局部晚期或转移性NSCLC患者进行了随机、对照、多中心试验，这些患者之前未接受过晚期疾病的系统性治疗。患者按2：2：1的比例随机分配，接受埃万妥单抗联合拉泽替尼、奥希替尼单药治疗或拉泽替尼单药治疗（之前未经批准的治疗方案），直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要疗效指标是盲法独立中心审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS），比较埃万妥单抗和拉泽替尼联合治疗与奥希替尼单药的效果。总生存期（OS）是关键的次要疗效指标。![]()
![]()
埃万妥单抗和拉泽替尼联合治疗组在PFS方面显示出统计学意义的改善，与奥希替尼单药相比，风险比为0.70（95%置信区间[CI]：0.58-0.85；p=0.0002）。联合治疗组的中位PFS为23.7个月（95% CI：19.1-27.7），奥希替尼单药组为16.6个月（95% CI：14.8-18.5）。虽然目前的分析中OS结果尚未成熟，但已报告了预先指定死亡人数的55%，未观察到不利趋势。![]()
![]()
最常见的不良反应（≥20%）为皮疹、指甲毒性、输液相关反应（埃万妥单抗）、肌肉骨骼疼痛、水肿、口腔炎、静脉血栓栓塞、麻木、疲劳、腹泻、便秘、COVID-19感染、出血、干燥皮肤、食欲下降、瘙痒、恶心和眼部毒性。![]()
观察到使用埃万妥单抗联合拉泽替尼和预防性抗凝治疗时存在严重的静脉血栓栓塞事件（VTE），因此在治疗的前四个月应给予预防性抗凝治疗。推荐的拉泽替尼剂量为每日口服一次，每次240毫克，与埃万妥单抗联合使用时，可与或不与食物同服。埃万妥单抗的推荐剂量基于起始体重。MARIPOSA研究在2023年ESMO会议上公布了上述PFS的阳性结果。在2024年ASCO会议上进一步公布了聚焦高危因素人群的二次分析报告，如脑转移或肝转移，基线TP53共突变及ctDNA脱落等。
![]()
![]()
既往报道过基线脑转移患者的PFS，两组患者中各包含约40%的患者基线伴脑转移；奥希替尼在基线脑转移患者中的中位PFS为13个月，而埃万妥单抗联合拉泽替尼的PFS为18.3个月，疾病进展风险降低31%。
![]()
基线肝转移亚组：研究组15%和对照组17%的患者存在基线肝转移，奥希替尼在肝转移患者中的中位PFS为11个月，而研究组为18.2个月，疾病进展风险降低42%。
![]()
研究进行了ctDNA分析：两组之间的样本占比和检测比例基本平衡。可分析的NGS样本中，研究组相比于对照组降低疾病进展或死亡风险30%。可分析的ddPCR样本中，研究组相比于对照组降低疾病进展或死亡风险31%。HR与IIT人群的PFS分析基本一致，说明亚组人群的代表性。
![]()
NGS ctDNA基线分子改变，占比最多的为TP53突变（56%），其次为EGFR扩增（20%），此外每组各有1例患者存在MET扩增。
![]()
不同TP53共突变状态的患者基线特征：
![]()
TP53共突变亚组：奥希替尼在该组患者的中位PFS为12.9个月，而研究组为18.2个月，疾病进展风险降低35%。
![]()
ddPCR检测的EGFR突变ctDNA基线比例与治疗9周后的比例：
![]()
不同ddPCR检测状态的基线特征：
![]()
ddPCR检测的EGFR突变亚组：奥希替尼在该组患者的中位PFS为14.8个月，而研究组为20.3个月，疾病进展风险降低32%。该结果与NGS检测的对应发现一致。
![]()
治疗第9周EGFR突变ctDNA清除状态的PFS：第9周ctDNA是否清除，与疾病进展风险相关。
![]()
高风险特征包括：脑转移、肝转移、基线NGS检测的ctDNA、基线ddPCR检测的ctDNA、TP53共突变，以及第9周EGFR突变ctDNA未清除。MARIPOSA研究中，89%的患者存在1种及以上的高风险因素。亚组分析结果显示，埃万妥单抗联合拉泽替尼治疗在以上亚组均有PFS的显著获益。
![]()
肝转移患者：由于肝转移可能影响药物的代谢和疗效，因此对于肝转移患者，更为有效的方案选择十分关键。埃万妥单抗单药治疗肝转移的活性既往已被证实，可能是因为埃万妥单抗针对MET的作用，以及肝脏中有较高的MET表达。脑转移患者：既往多项研究已经证实了包括奥希替尼、拉泽替尼的CNS活性，而埃万妥单抗的CNS活性也在MARIPOSA-2研究中被证实——因为MARIPOSA-2研究中，埃万妥单抗联合化疗对比化疗的颅内PFS分别为12.5个月和8.3个月。埃万妥单抗的CNS活性可能来自于其免疫细胞的靶向作用以及其直接的抗肿瘤作用。FLAURA研究中，TKI单药治疗后ctDNA未清除的患者，预后较差；MARIPOSA研究显示，两组患者治疗9周后的ctDNA清除率相似（C3D1 85%），该比例与FLAURA研究的比例接近（6周约82%）。MARIPOSA研究中ctDNA未清除患者的中位PFS为9.1个月，研究组为16.5个月。无论是研究组还是对照组，具备该特征的亚组在所有人群中均为PFS结果最差的组，这也提示了治疗后ctDNA未清除确实代表着疾病恶性程度高、侵袭性强、预后差。但可以注意到，使用埃万妥单抗联合拉泽替尼的治疗仍然可以使这类患者PFS达到16.5个月，这也说明该类患者使用多治疗机制的联合方案可能带来更多获益。进一步改善安全性与治疗体验：
埃万妥单抗是一种EGFR-MET双特异性抗体，FDA已获批的是静脉注射（IV）的治疗，而静脉注射埃万妥单抗首次给药时间超过4小时，输注相关不良反应（IRR）发生率约67%。因此，为了改善患者的治疗，而开发了皮下注射（SC）相关的研究探索。既往的PALOMA研究探索了Q2W，Q3W和Q4W的推荐剂量，并观察到较低的IRR发生率。PALOMA-2研究观察了SC的疗效和安全性，PALOMA-3是一项以注册为目的的国际多中心III期研究，对比了埃万妥单抗SC与IV相比的药代动力学特征、疗效以及安全性。PALOMA-3研究设计：研究入组了局部晚期或转移性NSCLC患者，既往接受过奥希替尼联合铂类化疗的治疗，且EGFR Ex19del或L858R突变，入组患者随机接受埃万妥单抗SC或埃万妥单抗IV联合拉泽替尼的治疗。研究的共同主要终点包含稳态时埃万妥单抗的血浆浓度（Ctrough），以及第2周期的浓度-时间曲线下面积，以上终点均为非劣效终点。SC组的ORR结果非劣于IV组；两组中位达缓解时间均为1.5个月，SC组的缓解持续时间为11.2个月，IV组的缓解持续时间为8.3个月，SC组29%的患者缓解达到6个月以上，该数值是IV组的约2倍。SC组比IV组的PFS数值上更长，两组之间不存在统计学显著差异，HR为0.84。截止目前，两组的中位OS均未达到，但是已经观察到SC组相比于IV组的优势，HR为0.62，p=0.02，两组之间存在显著差异。安全性：研究并未观察到新的安全性信号，SC组停药的发生率低于IV组（9% vs. 12%）。最常见的不良反应均与EGFR靶向治疗及MET靶向治疗相关，大部分为1-2级，与既往发现一致。IRR（输液相关反应）发生率显著降低，研究中观察到SC组的IRR发生率为13%，IV组为66%，IRR发生率SC组仅为IV组的五分之一。研究中并未观察到4-5级IRR，且大部分IRR发生于第1周期。SC组未观察到导致住院的IRR，而IV组观察到2例。SC组未发生IRR相关的停药，而IV组观察到4例。静脉血栓栓塞（VTE） 方面，入组患者中 81% 患者接受了预防性抗凝治疗，接受预防抗凝治疗患者 VTE 发生率为 10%，未接受预防抗凝治疗患者 VTE 发生率为 21%，SC和IV组 VTE 报告率为分别为 9% 和14%。抗凝治疗安全性良好，重度出血风险较低（1%，≥3 级）。SC给药使治疗给药时间从约5小时降低至5分钟，从患者报告结局中的治疗便利性来看，SC给药的这一指标有很大改善：埃万妥单抗皮下注射和静脉注射在 EGFR突变型 NSCLC 耐药患者中展现出相似的药代动力学特征和ORR，而在 DoR 和 PFS 方面，埃万妥单抗皮下注射展现出获益趋势，OS 则显著获益，研究结果提示埃万妥单抗注射剂型和给药途径可能会影响患者的疗效。安全性方面，埃万妥单抗皮下注射安全性有所改善，输液反应和 VTE 发生率较低，预防性抗凝治疗安全性良好并有效降低 VTE 风险。此外，给药时间大幅缩短使更多患者认可其给药方便性，提高了患者的满意度和依从性。下表总结了埃万妥单抗的主要研究及获批进展，埃万妥单抗在临床实践中面临输注周期复杂且次数频繁、输注时间长和IRR（输液相关反应）发生率较高的问题。- 时间：减少输注时间导致的毒性，减少治疗时间对生活的影响；
- 直接或间接的经济成本：如静脉注射可能导致更多的误工成本；不良反应发生导致的不良反应管理成本；
药物从IV到SC给药需要的证据：需要证明药代动力学的非劣效性、安全性和耐受性特征的一致性，同时也要证明疗效非劣。而根据本研究结果，埃万妥单抗SC相比于IV给药在以上三个方面都得到了证实。关于本研究中的治疗，仍需要进一步评估作用机制：为什么SC相比于IV带来了更好的安全性的同时，提高了药物疗效？不良反应的减少带来依从性的改善，从而提高疗效，除此之外，是否存在其他机制？此外，关于提升埃万妥单抗患者用药体验的其他研究也在开展之中：除了PALOMA-3之外，在MARIPOSA-2和MARIPOSA研究中，也需要此类探索以减轻患者治疗负担、提升治疗体验。![]()
最后，期待埃万妥单抗能尽早在中国获批，为肺癌患者带来更多更优的治疗选择！
参考文献
[1] Cho BC, et al. ESMO 2023; LBA14. [2] Felip E, et al. ASCO 2024; LBA 8504.[3] Leighl NB, et al. ASCO 2024; LBA 8505.
