2024年ASCO年会于5月31日至6月4日在美国芝加哥举行，从本期开始，我们将总结和梳理本次大会的内容精华，与您分享。本期将聚焦转移性结直肠癌的研究进展。
- ARC-9：一项评估Etrumadenant为基础的联合疗法用于转移性结直肠癌经治患者的随机研究
- PanaMa/AIO KRK 0212结果更新：FU/FA联合或不联合帕尼单抗用于RAS野生型转移性结直肠癌维持治疗
- 获得性基因改变模式与进展后生存：PARADIGM研究分析
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1. ARC-9：一项评估Etrumadenant为基础的联合疗法用于转移性结直肠癌经治患者的随机研究[1]
腺苷通过A2a和A2b受体介导信号传导损伤效应T细胞的活化，增殖及细胞毒活性，导致抗肿瘤活性抑制。因此，腺苷受体阻断有望增强免疫化疗方案的治疗效果。Etrumadenant是一种选择性A2a和A2b受体拮抗剂，在包括结直肠癌的多种实体瘤中，已证实与免疫化疗的安全性和临床活性。ARC-9队列B是关于Etrumadenant联合PD-1抗体zimberelimab联合FOLFOX方案及贝伐珠单抗（EZFB）对比瑞戈非尼用于奥沙利铂和伊立替康经治的mCRC患者的研究。具体研究设计如下：研究结果显示，研究组相比于对照组主要终点无进展生存期（PFS）显示出有统计学意义的改善，两组的PFS分别为6.24个月和2.07个月，HR=0.27，p<0.001。亚组分析也显示出了一致的PFS获益。次要终点总生存期（OS）也显示出了具有统计学意义的改善。研究组的研究者评估的客观缓解率（ORR）达到了17.3%，中位缓解持续时间（DOR）为11.5个月；而对照组ORR为2.7%。总体来讲EZFB联合疗法的安全性可接受，安全性特征与个体药物一致。化疗联合贝伐珠单抗的基础上联合免疫治疗用于MSS型CRC患者既往研究已有所探索，但并未显示出添加免疫治疗带来的额外获益。因此，化疗联合贝伐珠单抗联合免疫治疗并未成为MSS型CRC前线的标准治疗。
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由于CRC后线可选标准治疗相对有限，FOLFOX方案再挑战也会在三线治疗中得以应用，既往多项小样本单臂研究或回顾性研究发现FOLFOX方案再挑战的中位PFS在3.0-7.0个月之间。基于以上背景，再来看本研究的结果，PFS为6.24个月对比2.07个月，虽然做出了阳性结果，但似乎也值得进一步思考：- 难以区分6.24个月的PFS有多少来自于FOLFOX再挑战的贡献，毕竟FOLFOX再挑战在小样本单臂研究或回顾性研究中的PFS也有3.0-7.0个月。既往前线的研究并未证实FOLFOX联合免疫的获益，因此是否有必要进行EZFB联合方案与FOLFOX对比的随机研究，这是需要思考的问题之一。
- 目前，尚缺乏基础研究证实Etrumadenant联合免疫治疗可增加FOLFOX联合贝伐珠单抗治疗额外获益。
- 研究的对照组是瑞戈非尼单药，而目前国际的肠癌三线标准治疗中，还有TAS-102联合或不联合贝伐珠单抗方案，以及呋喹替尼单药方案，如果对照组可选所有现有可及的标准治疗，EZFB是否仍然可以超越对照组。
因此，ARC-9队列B的结果为肠癌三线带来了潜在的新疗法，但仍有必要做进一步的探索和验证。
2. PanaMa/AIO KRK 0212结果更新：FU/FA联合或不联合帕尼单抗用于RAS野生型转移性结直肠癌维持治疗[2]PanaMa研究是一项随机、开放标签的II期研究，对比了RAS野生型mCRC患者在mFOLFOX联合帕尼单抗诱导治疗后氟尿嘧啶和亚叶酸（FU/FA）联合或不联合帕尼单抗维持治疗的疗效，本次研究进一步更新了全分析集的疗效数据。维持治疗的PFS为主要终点，维持治疗后进展的患者接受FOLFOX联合帕尼单抗的治疗，该阶段的PFS定义为再引入PFS，两者之和为至治疗失败时间（TFS），研究设计如下：FU/FA联合帕尼单抗维持治疗较FU/FA，PFS显著延长（8.8 vs. 5.8个月，HR=0.73，95%CI：0.56-0.94，P=0.015）。再引入的PFS在帕尼联合维持治疗组显著缩短（4.1 vs. 7.4个月，HR=1.93，95%CI：1.33-2.82，P=0.001）。两组TFS相当（17.1 vs. 15.7个月，HR=0.98，95%CI：0.68-1.42，P=0.92）。OS在数值上延长（29.9 vs. 24.7个月，HR=0.85，95%CI：0.64-1.12，P=0.24），但没有统计学显著差异。研究的结论是，在FU/ FA维持治疗基础上联合帕尼单抗可改善PFS，但OS并未显著延长。在帕尼单抗维持治疗后帕尼单抗联合mFOLFOX 6的再引入治疗未见疗效获益。关于RAS野生型CRC患者的维持治疗，既往的研究有如下的发现：- OPTIMOX1研究发现了持续的足剂量FOLFOX化疗相比于FOLFOX诱导治疗后FU维持治疗并无额外生存获益，提示了FU作为维持治疗的意义；
- OPTIMOX2研究发现FOLFOX方案6周期后停药是不可行的，需要部分药物持续使用进行维持治疗；
- 在EGFR单抗成为这部分患者的标准治疗之后，Maintenance Pan研究发现FU/LV联合帕尼单抗相比于帕尼单抗单药维持治疗，PFS有一定获益但OS并未明显获益，这提示联合治疗中化疗药物可能有助于延长PFS而不是OS；
- PanaMa研究发现，FU/LV联合帕尼单抗相比于FU维持治疗，有明显的PFS获益，这证实了FU维持治疗中加入帕尼单抗的意义。
那么如何在维持治疗及其后续治疗阶段更好的应用抗EGFR治疗？
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此次报道更新了再引入的结果，可以看出，再引入的PFS在帕尼联合维持治疗组显著缩短，说明维持阶段未接受帕尼单抗的患者，再引入治疗时联合帕尼单抗在这一阶段获益更多；但TFS和OS是没有明显差异的，这提示了帕尼单抗在维持阶段还是再引入阶段使用对总生存期没有影响。- 维持阶段持续使用：可以进一步保持一线治疗的效果；在二线治疗中因为FOLFOX毒性问题而不会再引入FOLFOX；二线治疗选择抗VEGF（R）治疗等。
- 维持阶段停止使用帕尼单抗：帕尼单抗在一线治疗中带来的安全性影响。
- panaMa的研究结果表示两者的效果长期来看是相似的，是否还有其他方面的考量？以及对于RAS野生型患者的维持治疗，是否还有其他可能的策略？
3. 获得性基因改变模式与进展后生存：PARADIGM研究分析[3]Ⅲ期PARADIGM研究证实与联合贝伐珠单抗相比，FOLFOX6联合帕尼单抗可改善RAS野生型 mCRC患者的OS。本次大会报道了探索性分析的结果，该分析研究了发生疾病进展患者的获得性基因改变的作用以及这些改变对进展后生存期（PPS）的影响。在入组的802例患者中，390例患者因疾病进展而停止治疗，其中276例（70.8%）患者具有可评价的治疗前和治疗后cfDNA样本（帕尼单抗组，126例；贝伐单抗组，150例）。PD人群中，帕尼单抗组和贝伐单抗组的中位PPS相似。研究发现，在分别经过两组方案的治疗后，都会发生获得性基因改变，发生1种及以上基因改变的比例分别为69.0%和78.0%。对于帕尼单抗组的患者，RTK-RAS改变可能与患者更短的PPS和OS有关；而对于贝伐珠单抗组的患者，CIMP改变可能与患者更短的PPS和OS有关。![]()
研究结果的启示
- 接受抗EGFR治疗的患者可能发生RAS和EGFR胞外耐药突变，停止抗EGFR治疗之后会带来耐药突变的衰退，这也是抗EGFR再挑战治疗可带来生存获益的原因，这也是部分患者在EGFR停药更长时间之后更有可能对EGFR应答的原因，也是为什么帕尼单抗在维持治疗和再引入治疗中都能带来获益，但两个阶段持续使用并未带来额外获益的部分解释。
- 目前我们了解抗EGFR耐药克隆衰退的发生，这为把抗EGFR再挑战推迟至后线治疗带来了进一步的理论依据。
- CIMP突变状态可能也与不良预后相关，值得进一步探索。
- 评估实时的RAS状态对引入EGFR使用时机十分关键，因此未来研究需考虑RAS状态的不断变化。
- RAS突变的类别值得进一步关注，该突变是否有可能发生衰退，或是否有可能通过新的RAS抑制剂治疗？
- 接受抗VEGF（R）治疗的患者也有必要接受进一步分子检测，来决定二线是否持续接受抗VEGFR（R）的治疗。
参考文献
[1] Zev A. Wainberg, et al. ASCO 2024; Abstract 3508.[2] Dominik Paul Modest, et al. ASCO 2024; Abstract 3506.[3] Hiroyuki Uetake, et al. ASCO 2024; Abstract 3507.
