2024年ASCO年会于5月31日至6月4日在美国芝加哥举行，我们将持续总结和梳理本次大会的内容精华，本期将与您分享胃癌领域的重要进展。- 免疫治疗前移至食管/胃食管结合部腺癌的新辅助阶段是否有额外获益？
- 纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于局部食管及胃食管结合部癌围手术期治疗的II/III期研究：ECOG-ACRIN EA2174研究的新辅助病理完全缓解率结果[1]
- 雷莫西尤单抗联合紫杉醇对比奥沙利铂化疗用于HER2阴性胃/胃食管结合部癌患者维持治疗的III期ARMANI研究[2]
- 化疗靶向治疗对比化疗靶向治疗序贯外科切除对于局部转移胃/胃食管结合部腺癌寡转移的生存及生活质量的影响：III期IKF-575/RENAISSANCE研究[3]
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1. 纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于局部食管及胃食管结合部癌围手术期治疗的II/III期研究：ECOG-ACRIN EA2174研究的新辅助病理完全缓解率结果
对于局部食管及胃食管结合部腺癌，卡铂联合紫杉联合放疗后手术是目前的标准治疗。免疫检查点抑制剂逐步成为食管及胃食管结合部腺癌辅助治疗及晚期治疗的标准治疗，那么新辅助阶段开始使用免疫治疗是否能有额外获益？ECOG-ACRIN EA2174研究是一项关于纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于局部食管及胃食管结合部癌围手术期治疗的II/III期研究。EA2174研究设计如下：研究入组人群为T1N1-3M0或T2-3N0-2M0的食管或胃食管结合部腺癌的患者，初始可手术且既往未接受过系统治疗。研究为随机对照设计，研究分为两个阶段：两组患者术前分别接受卡铂联合紫杉醇联合或不联合纳武利尤单抗的治疗以及放疗；手术之后再次进行随机分组，两组患者分别接受纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗的术后辅助治疗。第一阶段的主要终点是病理完全缓解率（pCR），第二阶段的主要终点是无疾病复发时间（第二次随机后）。关于免疫联合放化疗的的安全性，研究既往的安全导入阶段（31例患者）已发表过初步结论：一方面免疫联合放化疗的安全性可控；另一方面免疫治疗对手术结局未发现负面影响[4]。本次公布的是第一阶段的初步结果。从实际入组患者的基线来看，总体来看两组患者基线特征平衡。食管癌的患者占比更多，T3分期的患者占比更多；N分期占比两组略有不平衡，研究组N0患者占比更多。以下是入组患者的分布情况，研究组和对照组的患者治疗结束到手术的时间约为7周；研究组82.8%和对照组77.2%的患者接受了手术治疗，这个阶段脱落的原因主要包括不良反应或并发症、疾病进展和患者拒绝手术，该脱落率和既往研究相当；两组患者都存在部分患者术后脱落（未进入辅助治疗），研究组为42.5%，对照组为50.7%，该阶段脱落的主要原因是患者拒绝、疾病复发或其他医学原因，研究组还有纳武利尤单抗的毒性因素，该脱落率和既往研究相比偏高。以下是研究的主要终点结果，两组pCR无显著差异。结果表明，在卡铂和紫杉醇联合放疗的基础上添加纳武利尤单抗治疗无显著获益。该研究目前的结论是，在已有新辅助放化疗的基础上，添加纳武利尤单抗治疗，并未对pCR带来额外获益。但也未带来新的毒性问题和外科治疗的顾虑。外科治疗的脱落率较高，需要在未来研究设计中充分考虑。① 考虑前移纳武利尤单抗的原因是什么？因为CheckMate 577研究证实，纳武利尤单抗用于辅助治疗阶段可以降低远处复发率和微转移的发生。因此，前移至新辅助阶段，是否也可以发挥同样的作用?② 从研究结果来看，纳武利尤单抗并未使病理完全缓解率改善，但仍有一些问题值得关注：比如，淋巴结降期患者的比例是多少？不同PD-L1状态的患者结果分别是什么？是否有ctDNA相关的探索和发现？![]()
虽然本研究在pCR方能没有发现改善，但最终的生存结局又如何？pCR可以完全替代生存结局吗？既往的多项研究（包括化疗对比放化疗，免疫联合化疗对比化疗）结果发现，pCR并不能转化为长期生存获益。因此可能需要探索更多可以预测生存结局的标志物。淋巴结降期的解决或许可以预测肿瘤复发的情况，既往的多项研究有这方面的发现，但也需要进一步验证。③ 较高的术后脱落率值得关注，未来同类研究的设计应考虑这一点。![]()
④ 既往的ESOPEC研究[5]也提出了该治疗场景下放疗应用的问题，关于本研究结果的进一步解读也可以考虑放疗的影响。2. 雷莫西尤单抗联合紫杉醇对比奥沙利铂化疗用于HER2阴性胃/胃食管结合部癌患者维持治疗的III期ARMANI研究
对于HER2阴性，特别是PD-L1低表达的胃癌患者，虽然目前一线已有化疗联合或不联合免疫作为标准治疗，但治疗结局仍待改善，接受进一步治疗的患者比率也有待于提升。国际指南中，雷莫西尤单抗联合紫杉醇是二线标准治疗。该治疗组合是否有机会前移至一线维持阶段，III期ARMANI研究验证了该问题。该研究入组了HER-2阴性的胃或胃食管结合部（G/GEJ）癌患者，既往接受过FOLFOX或CAPOX的一线标准治疗且达到了完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的患者，随机接受雷莫西尤单抗联合紫杉醇换药维持治疗，或FOLFOX/CAPOX持续治疗3个月后氟尿嘧啶单药维持治疗，治疗持续至疾病进展或毒性不可耐受。主要终点PFS两组之间显示出了显著差异，两组分别为6.6个月和3.5个月，HR为0.64，p<0.001。关键次要终点OS两组之间也存在显著差异，分别为12.6个月和10.4个月，HR为0.75，p=0.028。肿瘤缓解情况：两组的ORR分别为18.9%和15.7%。值得注意的是，维持治疗阶段，研究组仅9.5%的患者疾病进展，而对照组有32.3%患者疾病进展。此外，两组患者实现肿瘤退缩的比例也有所差异。研究组相比于对照组有更高的3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率，分别为40.4和20.7%；研究组3级及以上TRAE主要包括中性粒细胞减少、高血压和静脉血栓栓塞。该研究目前的结论是，经过3个月的FOLFOX/CAPOX诱导治疗后实现疾病控制的HER2阴性G/GEJ癌患者，使用雷莫西尤单抗联合白蛋白紫杉醇维持治疗相比持续接受奥沙利铂为基础的化疗显著延长PFS。研究方案带来了更多的TRAE，但安全性特征与既往的认知相同。基于PD-L1和CLDN18表达的亚组分析正在进行中。① 抗血管靶向治疗联合化疗目前是二线标准治疗，而临床实践中，很多患者一线治疗后并未进入后续治疗，因此把二线治疗前移可能帮助更多患者延长生存。维持治疗的目的一方面是维持诱导治疗的效果，另一方面是缓解诱导治疗的毒性。② 该治疗策略适合所有患者吗？一方面，近些年越来越多的分子标志物应用于胃癌治疗，对于分子标志物表达阳性的患者，有其特定的治疗方案。对于分子标志物表达阴性的患者，该治疗策略可能有所获益。另一方面，对于前线化疗耐受良好的患者，是否有必要换药维持？这也是值得进一步思考和探索的问题。③ 对于我国患者，除了雷莫西尤单抗之外，还有一些口服的抗血管治疗药物可选，比如三线的阿帕替尼，和二线已公布联合紫杉醇III期数据的呋喹替尼。这些小分子药物是否也有可能前移至一线维持阶段，也值得进一步探索。3. 化疗靶向治疗对比化疗靶向治疗序贯外科切除对于局部转移胃/胃食管结合部腺癌寡转移的生存及生活质量的影响：III期IKF-575/RENAISSANCE研究基于FLOT4研究，FLOT方案成为G/GEJ患者围手术期治疗的标准方案。FLOT3研究发现了诱导化疗后手术治疗潜在获益的人群——寡转移人群。本项研究探索了寡转移G/GEJ患者诱导治疗后手术治疗的作用。
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本研究是一项研究者发起的III期研究，研究入组了局限性转移的G/GEJ腺癌患者，患者入组时可手术切除或可通过局部治疗控制。符合条件的患者首先接受4周期的FLOT方案治疗，达到疾病稳定及以上状态的患者随机接受手术或另外4-8周FLOT方案的治疗，手术患者术后接受4-8周的辅助治疗。研究的主要重点是OS。
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局限转移状态的定义基于FLOT3研究，患者腹膜后淋巴结转移和/或最多一个器官转移合并或不合并腹膜后淋巴结转移，具体如下：
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两组基线相对平衡，入组患者以T3、T4为主。仅20%左右的患者仅存在腹膜后淋巴结转移，而多数患者存在器官转移。
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所有患者在随机前均接受了4周期的FLOT方案治疗，随机后两组接受治疗的比例具体如下：
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两组结束研究原因及接受后续抗肿瘤治疗比例：
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ITT人群接受手术比例，91%的组A患者接受了手术治疗。而组B虽然方案中不包含手术，但有21%的患者随机后决定手术。
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在腹膜后转移亚组和其他器官转移亚组中，各有约50%的组A患者接受了原发灶和转移灶的切除。
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主要终点结果发生了曲线的交叉，由于前两年组A的死亡数量增加迅速，删失数据较多，所以研究者统计了25%分位、中位数和75%分位的结果：
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从预设的亚组结果来看，腹膜后转移亚组似乎可通过手术获益，虽然短期内死亡患者增速很快，但中位OS和36个月OS率都优于对照组。而腹膜转移亚组结果则相反。
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总体而言，该研究并未达到主要终点。研究证实了FLOT3研究中发现的局限性转移患者预后良好，但却与是否接受手术并无关系。未来可聚焦腹膜后淋巴结转移人群而排除腹膜转移人群。也值得思考如何避免术后阶段死亡的发生。
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精读洞见：
① 曲线交叉的分析：首先，治疗前3年手术组患者死亡率较高。59%的患者发生术后并发症，20%的患者需要再次手术，8%的患者发生术后90天死亡。其次，手术组术后化疗停药比例较高。最后，手术组患者接受后续抗肿瘤治疗的比例较低（52% vs. 82%）。
② 原发灶和转移灶均切除的患者比例仅54%，需要进一步分析原因，为什么近一半患者没有全部接受手术切除？既往也有研究提示，这有可能影响预后。
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③ 寡转移的患者是否可考虑其他治疗？寡转移患者消融治疗可能是手术的替代方式，其优势在于毒性较低、可以实现更好的肿瘤控制、可以同时治疗多个病灶、不影响系统治疗的周期，以及可能与免疫治疗有潜在的协同作用。
以下是关于寡转移患者局部治疗序贯系统治疗对比系统治疗的一项进行中的III期研究。
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参考文献
[1] Jennifer. R. Eads, et al. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 4000).[2] Filippo Pietrantonio, et al. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 17; abstr LBA4002).[3] Salah-Eddin Al-Batran,J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 17; abstr LBA4001).[4] Eads JR et al, JCO 39, 2021(suppl 15; abstr 4064). [5] Jens Hoeppner et al. ASCO 2024; LBA1.
