4周使关键指标下降超90%的基因编辑疗法；80%患者应答持续达1年的CAR-T疗法…… | CGT周报

学术 2024-12-08 07:30 上海

▎药明康德内容团队编辑

近期，全球细胞和基因疗法（CGT）领域迎来系列进展。美国FDA批准StemCyte公司的脐带血干细胞疗法Regenecyte。mRNA细胞疗法Descartes-08在治疗全身性重症肌无力（MG）患者的2b期试验中取得积极结果，80%的可评估患者维持了临床显著应答达1年。锐正基因的体内基因编辑疗法ART001用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR），患者接受给药四周后，高剂量组所有受试者的外周转甲状腺素蛋白（TTR）下降幅度均超过90%。患者本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。

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———✦研发进展✦———

◇ StemCyte公司宣布，美国FDA已批准其脐带血干细胞疗法Regenecyte的生物制品许可申请（BLA），用于与适当的预处理方案结合，在患有影响造血系统的遗传性、获得性或由清髓治疗导致的疾病的患者中，进行非亲缘供体造血祖细胞移植手术，以实现造血和免疫重建。

◇ Mesoblast公司近期在European Journal of Heart Failure杂志上发表了其间充质前体细胞疗法（MPCs）Revascor（rexlemestrocel-L）用于治疗射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）的3期临床试验的积极结果。该研究表明，对照组患者心血管死亡的最大风险因素是炎症和缺血性HFrEF病因。单次心肌内注射Revascor可持续降低这些高风险患者的心血管死亡率。具体来说，使用高敏C反应蛋白（hsCRP）作为炎症标志物时，风险降低了80%（p=0.003）；使用IL-6作为炎症标志物时，风险降低了60%（p=0.037）。

此外，MPCs可减少主要不良心血管事件（MACE）。在具有缺血性HFrEF的患者中（n=303），MPCs将发生2项MACE事件（心脏病发作或中风）的风险减少了57%（p=0.016），并将发生3项MACE事件（心血管死亡、心脏病发作或中风）的风险减少了35%（p=0.049）。在同时具有缺血性HFrEF和炎症的患者中（n=158），MPCs将发生2项MACE事件的风险减少了88%（p=0.005），将发生3项MACE事件的风险减少了52%（p=0.018）。

◇ Cartesian Therapeutics公司公布其在研mRNA细胞疗法Descartes-08在治疗全身性重症肌无力患者的2b期试验中的最新疗效和安全性数据，相关3期试验AURORA预计在2025年上半年启动。分析显示，在主要疗效数据集中（n=12），患者在第4个月的平均日常生活活动（MG-ADL）分数降低了5.5分（±1.1）。此外，患者的应答随时间逐步增强，之前未接受生物制品疗法的患者表现出更为显著的改善，80%（4/5）的可评估患者维持了临床显著应答达1年。安全性方面，该疗法具有良好的耐受性，未观察到细胞因子释放综合征（CRS）或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的病例。

Descartes-08是一种潜在“first-in-class"自体mRNA工程化嵌合抗原受体T细胞（mRNA CAR-T）疗法。它通过靶向B细胞成熟抗原（BCMA），清除分泌自身抗体的浆细胞。与传统的基于DNA的CAR-T细胞疗法相比，mRNA CAR-T细胞疗法的给药设计不需要预处理化疗，而且据观察具有可预测和可控制的药代动力学，可以进行门诊给药，并避免了基因整合和癌症转化的风险。

◇ Senti Biosciences公司公布了其现货型CAR-自然杀伤（NK）细胞疗法SENTI-202用于治疗急性髓系白血病（AML）的1期临床试验的积极初步数据。截至2024年9月19日的数据，接受最低剂量水平（每次10亿CAR-NK细胞）治疗的三名AML患者中，有两名患者达到了完全缓解（CR），并通过骨髓活检确认。此外，这两名患者在治疗后被评估为最小残留病灶（MRD）阴性。截至目前，这两名患者仍然维持缓解状态（分别超过4个月和3个月）。在所有三名患者中，SENTI-202的耐受性良好，其不良事件特征与AML患者接受淋巴细胞清除化疗时的情况一致。

SENTI-202是一种逻辑门控的现货型CAR-NK细胞疗法候选产品，旨在选择性靶向并清除表达CD33和/或FLT3的血液恶性肿瘤，如AML和骨髓增生异常综合症（MDS），同时避免杀伤健康骨髓细胞。SENTI-202包含三个主要组成部分：第一，SENTI-202包含一个“或门”（OR gate），这是一个激活型CAR，可以识别CD33或FLT3，通过靶向其中一个或两个抗原，SENTI-202旨在有效杀伤白血病祖细胞和干细胞；第二，SENTI-202包含一个“非门”（NOT gate），这是一个抑制型CAR，旨在识别健康细胞并保护其免遭杀伤，从而可能扩大治疗窗口；第三，SENTI-202包含可控释放的IL-15，旨在显著增强CAR-NK细胞和宿主免疫细胞的持久性、扩增和活性。用于构建SENTI-202的NK细胞来源于经过筛选的健康成年供体，以确保产品质量，并在使用前冻存。

◇ Nkarta公司宣布，其多中心临床试验Ntrust-2正式开始招募患者，该试验旨在评估其同种异体CD19靶向CAR-NK细胞疗法NKX019在系统性硬化、特发性炎症性肌病和ANCA相关性血管炎患者中的疗效。该公司还宣布，FDA已批准NKX019针对重症肌无力患者开展的由研究者发起的试验（IST）的IND申请。此外，NKX019用于治疗系统性狼疮性肾炎的临床试验Ntrust-1和IST中均已完成了首例患者给药。

NKX019是一种同种异体、低温保存、现货型、按需给药的候选细胞疗法，旨在消耗CD19阳性B细胞，这种治疗效果可能使免疫系统“重置”，并有可能在没有慢性治疗的情况下为自身免疫性疾病患者提供持久缓解。该疗法使用从健康成人供体外周血中提取的NK细胞。NKX019采用人源化的CD19靶向CAR进行设计，增强了细胞的靶向性，并采用专有的膜结合型白细胞介素-15（IL-15），可在没有外源细胞因子支持的情况下提高持久性和活性。

◇ 锐正基因宣布，其自主研发的以脂质纳米颗粒（LNP）为载体的体内基因编辑药物ART001，在针对转甲状腺素蛋白淀粉样变性的研究者发起的试验中，所有受试者均已完成至少48周随访。结果显示，给药四周后，高剂量组所有受试者的外周TTR下降幅度均超过90%。该蛋白降幅维持至随访48周时，显示ART001的疗效可以跨越人类肝细胞再生周期（200-300天），具备只需一次给药，即可长期有效的潜力。此外，ART001的安全性良好，所有受试者均未出现任何输注相关反应，并且即使在几十倍的饱和剂量下，ART001也未检测到脱靶编辑。

◇ 士泽生物联合上海市东方医院刘中民团队等顺利完成“临床级诱导多能干细胞（iPSC）衍生亚型神经前体细胞治疗肌萎缩侧索硬化（ALS）”的全球首例患者入组。此次获批开展的临床研究采用士泽生物自主开发用于治疗渐冻症的临床级iPSC衍生亚型神经前体细胞新药，该全球创新性产品已于2023年获得美国FDA授予孤儿药资格，用于治疗渐冻症。

◇ 贝斯昂科生物科技有限公司宣布，其自主研发的碱基编辑通用型NK细胞产品——NK510细胞注射液，继2024年10月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）颁发的药物临床试验批准后，再获美国FDA的IND申请批准，用于晚期实体肿瘤的临床治疗。新闻稿指出，在产品研发过程中，NK510采用了零脱靶碱基编辑器AccuBase，对NK细胞中关键基因进行了精确修改，编辑效率超过90%。研究表明，NK510既能克服癌细胞的免疫逃逸，又能特异性地识别和杀伤癌细胞，在多项体外、体内实验中展现出强大的抗肿瘤能力。

———✦融资、合作、M&A✦———

图片来源：123RF

◇ Solid Biosciences公司宣布与妙佑医疗国际（Mayo Clinic）达成合作协议，旨在加速基因疗法的创新，并推动用于治疗易导致突发性心脏死亡的遗传性心脏病的下一代心脏基因疗法的发展。根据协议条款，Solid将获得妙佑医疗国际基于腺相关病毒（AAV）的抑制-替代（Sup-Rep）基因治疗平台和通过该平台开发的多个下一代心脏基因疗法项目的全球独家许可。妙佑医疗国际将负责每个候选心脏基因疗法的研发工作，直至支持IND申请的临床前研究，届时，Solid有权选择继续开发和商业化任何许可项目。

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参考资料（可上下滑动查看）

[1] Senti Bio Announces Positive Initial Clinical Data in Phase 1 Clinical Trial of SENTI-202, a Logic Gated, Selective CD33/FLT3-Targeting CAR-NK Cell Therapy for the Treatment of Relapsed/Refractory Hematologic Malignancies Including AML. Retrieved December 2, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/12/02/2989665/0/en/Senti-Bio-Announces-Positive-Initial-Clinical-Data-in-Phase-1-Clinical-Trial-of-SENTI-202-a-Logic-Gated-Selective-CD33-FLT3-Targeting-CAR-NK-Cell-Therapy-for-the-Treatment-of-Relap.html

[2] Cartesian Therapeutics Announces Positive Updated Results from Phase 2b Trial of Descartes-08 in Participants with Myasthenia Gravis and Outlines Design of Planned Phase 3 Trial. Retrieved December 3, 2024 from https://ir.cartesiantherapeutics.com/news-releases/news-release-details/cartesian-therapeutics-announces-positive-updated-results-phase

[3] 【全球首例】士泽生物治疗渐冻症全球孤儿药获批国家级备案临床并完成首例入组. Retrieved November 28, 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/xDBaD5x-HCXAgv5p_QARjw

[4] 锐正基因全球首个获批中美临床的以LNP为载体的体内基因编辑药物（ART001）48周IIT临床疗效维持稳定. Retrieved December 2, 2024 from https://www.prnasia.com/story/471107-1.shtml

[5] U.S. FDA Approves StemCyte Biologics License Application for REGENECYTE™ Cord Blood Cell Therapy Product. Retrieved November 22, 2024, from https://www.prnewswire.com/news-releases/us-fda-approves-stemcyte-biologics-license-application-for-regenecyte-cord-blood-cell-therapy-product-302313955.html

[6] Revascor Improves Survival and Reduces Major Morbidity in High-Risk Ischemic Heart Failure Patients With Inflammation. Retrieved December 2, 2024 from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/12/02/2990209/0/en/Revascor-Improves-Survival-and-Reduces-Major-Morbidity-in-High-Risk-Ischemic-Heart-Failure-Patients-With-Inflammation.html

[7] 全球首款碱基编辑NK细胞产品获得临床试验中美双批准. Retrieved November 20, 2024 from https://mp.weixin.qq.com/s/6jJElPEaAaJidtSImDDqRg

[8] Solid Biosciences Announces Collaboration with Mayo Clinic to Accelerate Gene Therapy Innovation and Advance Development of Cardiac Gene Therapies. Retrieved December 4, 2024 from https://investors.solidbio.com/news-releases/news-release-details/solid-biosciences-announces-collaboration-mayo-clinic-accelerate

[9] Nkarta Announces IND Clearance of Investigator-Sponsored Trial in Myasthenia Gravis and Opening of Enrollment for Ntrust-2. Retrieved December 6, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/12/05/2992165/0/en/Nkarta-Announces-IND-Clearance-of-Investigator-Sponsored-Trial-in-Myasthenia-Gravis-and-Opening-of-Enrollment-for-Ntrust-2.html

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