▎药明康德内容团队编辑

每一次医学突破都源于对疾病靶点的深入探索。2024年，“科学潜在靶点奥运会”正式拉开帷幕！在癌症、中枢神经系统疾病和代谢类疾病三大领域，药明康德内容团队精心甄选了12个潜在靶点作为参赛选手，展现它们在解析疾病机制与未来治疗中的非凡潜力。本文将带您深度剖析这些靶点的独特之处，并期待与您共同探讨科学竞赛中的最终赢家。文章结尾还邀请您投票，选出您最看好的选手，看看谁能率先冲过终点，进入临床造福患者！

此外，我们也为读者精心准备了一份2024潜在靶点完整表格，覆盖近200个具转化潜力的疾病靶点，按癌症、中枢神经系统疾病、代谢类疾病、免疫与炎症、传染病、罕见病等八大类别进行详细划分，并标注哪些靶点已有药物进入临床试验。如果您对这些前沿靶点感兴趣，欢迎扫描二维码填写资料，申请获取这份完整靶点名单！

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• LILRB4单抗可降低Aβ积累并减轻Aβ相关的行为异常。
• LILRB4单抗可增强小胶质细胞活性。
• 减少干扰素诱导基因的表达，从而减轻神经炎症。

• 小鼠的脊髓运动神经元丧失、肌肉萎缩和神经肌肉接点的结构/功能异常，导致瘫痪和早期死亡。
• 突变激活了脊髓中FAK和PYK2信号通路，并显著降低运动神经元中的NKA-α1表达。
• 小鼠神经细胞中的细胞粘附、离子转运、突触组织和神经元存活相关信号紊乱。

▲Pcdha9点突变与删除导致小鼠ALS病理症状的示意图（图片来源：参考资料[2]）

TRPC5：情绪与行为调节的全能选手

靶点发现：TRPC5是瞬时受体电位通道家族成员之一，最早因其在感知外界刺激并将其转化为电信号的功能被研究。TRPC5基因缺失被发现与显著行为和生理异常相关。TRPC5缺失男性携带者表现出寻食、肥胖、焦虑和自闭症，而女性携带者则患有严重的产后抑郁症。

机制解析：研究人员在携带对应人类TRPC5功能丧失突变的小鼠Trpc5突变模型中进行了详细解析，发现：

• 缺失Trpc5会导致肥胖、快感缺乏、抑郁样行为和母性能力受损。
• Trpc5过表达可以显著逆转上述异常，恢复小鼠的正常行为。

▲TRPC5基因缺失被发现与显著行为和生理异常相关（图片来源：参考资料[3]）

ZBTB21：唐氏综合征（DS）的认知调节新星

• 在DS小鼠模型中，Zbtb21基因的表达量异常增加，导致认知障碍、突触功能缺陷及基因表达紊乱。
• 进一步研究显示，ZBTB21与CRE结合的能力与CRE结合因子（如CREB）存在竞争，抑制了CRE依赖性基因的表达，从而对突触可塑性、学习和记忆产生负面影响。

▲Zbtb21基因拷贝数正常化可纠疾病小鼠神经元的转录缺陷以恢复突触功能（图片来源：参考资料[4]）

• 脂肪变性肝细胞损伤后释放的脂质滴（LD）会以MS4A7依赖的方式激活NASH相关巨噬细胞（NAMs）加剧MASH相关肝损伤。
• MS4A7通过直接激活NLRP3炎症小体，加剧肝微环境中的炎症反应。
• 敲除全身或髓系Ms4a7基因显著减轻在小鼠中高脂饮食诱导的肝损伤及脂肪变性。

• Cholesin通过抑制PKA信号通路，下调在肝脏中SREBP2介导的胆固醇合成基因表达。
• Cholesin-GPR146信号轴介导肠道胆固醇吸收对肝脏胆固醇合成的抑制作用。

▲Cholesin介导胆固醇代谢调控机制示意图（图片来源：参考资料[6]）

NK2R：肥胖治疗的双重调节者

靶点发现：NK2R被确认为一个能够同时抑制食欲和增加能量消耗的关键靶点。该靶点与肥胖和葡萄糖代谢密切相关，成为新一代抗肥胖策略的突破口。

• 激活NK2R能够抑制中枢食欲并增加外周能量消耗。
• NK2R激动剂可绕过典型的瘦素信号传导，并以诱导能量消耗和非厌恶性食欲抑制来引起小鼠体重减轻。
• 在肥胖糖尿病猕猴模型中，NK2R激动剂显著降低动物的体重、血糖、甘油三酯和胆固醇水平，并改善其胰岛素敏感性。

▲NK2R激动剂可安全改善糖尿病肥胖猕猴的心脏代谢疾病（图片来源：参考资料[7]）

DRAK2：2型糖尿病的β细胞攻击者

靶点发现：DRAK2在2型糖尿病患者胰腺组织中显著上调，被证实是导致β细胞功能受损的关键调节因子。

机制解析：胰岛β细胞中的自噬（autophagy）功能若受阻，可能导致细胞凋亡，从而损害胰腺β细胞功能。DRAK2通过抑制自噬，影响胰岛β细胞的功能与存活：

• DRAK2磷酸化ULK1的Ser56位点，诱导其泛素化并抑制细胞自噬。
• 自噬抑制导致线粒体功能障碍，胰岛素分泌受损。
• 在高脂饮食小鼠模型中，敲除Drak2可维持β细胞功能免受高脂饮食影响并改善代谢状态。

• ITPRIPL1能与T细胞表面CD3ε结合，显著减少钙离子内流并抑制ZAP70磷酸化，从而抑制T细胞的激活。
• ITPRIPL1靶向中和抗体的治疗增强肿瘤微环境中的T细胞浸润，显著抑制多种实体瘤小鼠模型中的肿瘤生长。

▲靶向ITPRIPL1可激活肿瘤微环境中的T细胞（图片来源：参考资料[9]）

• SMYD5对rpL40的K22位点进行三甲基化（rpL40K22me3），导致肿瘤相关基因表达上调。
• SMYD5和rpL40K22me3在GAC患者样本中上调，且与患者的不良预后相关。
• 抑制SMYD5可显著减弱胃癌细胞的转移，并可与PI3K-mTOR抑制剂联用增强治疗效果。

• B3GALT6介导的硫酸肝素糖胺聚糖（GAG）的生物合成，与患者的预后不良相关。
• 通过B3GALT6-硫酸肝素/HS6ST1-6-O-硫酸化/FGF1-FGFR2信号轴增强休眠RTC存活率来促进肿瘤复发。
• 通过敲除B3GALT6或靶向FGFR2，可显著抑制肿瘤复发。

▲B3GALT6调控残留肿瘤细胞在乳腺癌中的休眠和复发（图片来源：参考资料[11]）

GPR34：抗肿瘤免疫的代谢检查点

靶点发现：GPR34是一种赖氨酰磷脂酰丝氨酸（LysoPS）受体，在肿瘤微环境中的1型先天淋巴细胞（ILC1）当中过表达。GPR34的激活抑制了ILC1的抗肿瘤活性，是免疫代谢检查点的关键调控者。

机制解析：研究表明，GPR34通过代谢调控抑制ILC1抗肿瘤作用：

• LysoPS通过激活GPR34抑制ILC1功能。

• 敲除Gpr34或LysoPS合成酶Abhd16a基因，可显著增强ILC1抗肿瘤活性。
• 在癌症患者中，肿瘤中ABHD16A的表达或ILC1中GPR34的表达与ILC1或ILC1样细胞的抗肿瘤活性呈负相关。

参考资料：

[1] Hou, Jinchao et al. “Antibody-mediated targeting of human microglial leukocyte Ig-like receptor B4 attenuates amyloid pathology in a mouse model.” Science translational medicine vol. 16,741 (2024): eadj9052. doi:10.1126/scitranslmed.adj9052

[2] Zhong, Jie et al. “PCDHA9 as a candidate gene for amyotrophic lateral sclerosis.” Nature communications vol. 15,1 2189. 11 Mar. 2024, doi:10.1038/s41467-024-46333-5

[3] Li, Yongxiang et al. “Loss of transient receptor potential channel 5 causes obesity and postpartum depression.” Cell vol. 187,16 (2024): 4176-4192.e17. doi:10.1016/j.cell.2024.06.001

[4] Qiao, Muzhen et al. “ZBTB21 suppresses CRE-mediated transcription to impair synaptic function in Down syndrome.” Science advances vol. 10,27 (2024): eadm7373. doi:10.1126/sciadv.adm7373

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[10] Park, Juhyung et al. “SMYD5 methylation of rpL40 links ribosomal output to gastric cancer.” Nature vol. 632,8025 (2024): 656-663. doi:10.1038/s41586-024-07718-0

[11] Sreekumar, Amulya et al. “B3GALT6 promotes dormant breast cancer cell survival and recurrence by enabling heparan sulfate-mediated FGF signaling.” Cancer cell vol. 42,1 (2024): 52-69.e7. doi:10.1016/j.ccell.2023.11.008

[12] Yan, Jiaxian et al. “GPR34 is a metabolic immune checkpoint for ILC1-mediated antitumor immunity.” Nature immunology vol. 25,11 (2024): 2057-2067. doi:10.1038/s41590-024-01973-z

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