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今日，LIB Therapeutics宣布已向美国FDA提交生物制品许可申请（BLA），寻求批准其在研第三代PCSK9抑制剂lerodalcibep用于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），以治疗动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者，以及具有极高或高ASCVD风险和原发性高脂血症（包括杂合子和纯合子家族性高胆固醇血症，HeFH/HoFH）患者。同时，LIB Therapeutics正在为向欧洲药品管理局（EMA）提交上市申请（MAA）进行准备，预计于2025年中期完成递交。

心血管疾病（CVD）影响全球数亿人，相关死亡人数超过癌症、慢性肺病和糖尿病的总和。据估计，通过解决导致或加重CVD的因素，或可预防约80%因CVD导致的过早死亡。ASCVD约占所有心血管死亡案例的85%。ASCVD是由动脉内壁斑块的形成和生长所引起，而动脉粥样硬化斑块主要由LDL-C组成，会随着时间的推移而积累。体内长期LDL-C水平的升高会增加个体心脏病发作或中风等心血管事件的风险。许多LDL-C水平升高的患者同时患有其他疾病，如高血压、肥胖或糖尿病，这显著增加了他们罹患ASCVD和心血管事件的风险。

此次BLA的提交主要基于一项包含五项全球3期注册研究，总称为LIBerate项目的支持，该项目包含2900名受试者，其中包括超过2300名接受最大耐受剂量的他汀类药物及其他口服降脂药治疗但仍需进一步降低LDL-C水平的患者。LIBerate临床3期研究评估了lerodalcibep在CVD患者或具有极高及高CVD风险患者中的安全性和有效性，包括HeFH和HoFH患者。在这些关键注册研究中，患者接受每月一次lerodalcibep的治疗，最长治疗时间为52周。此外，超过2400名患者继续参与为期72周的开放标签扩展试验（OLE）。

▲患者在开放标签延伸试验中的LDL-C水平变化（图片来源：参考资料[3]）

上个月，LIB Therapeutics公布了LIBerate-OLE开放标签扩展研究中两项子研究的积极结果，这些结果同时在2024年美国心脏协会（AHA）会议中公布。在完成52周安慰剂对照的3期LIBerate-CVD和LIBerate-High Risk试验的1655名患者中，有1468名（90%）患者进入了为期72周的开放标签扩展研究，分析主要结果如下：

• 在开放标签扩展研究的额外72周治疗期间，与基线相较，患者LDL-C水平的降低幅度始终超过60%（P<0.0001），且无减弱信号，包括那些接受lerodalcibep治疗超过2年的患者。

• 超过90%的患者实现了LDL-C从基线减少≥50%的目标，并达到新的更低的LDL-C水平目标值，即<55 mg/dL，包含那些患有CVD或具有极高CVD风险的患者。

  
  

  ▲不同患者亚群达成目标LDL-C水平的比例（图片来源：参考资料[3]）

  
  

• Lerodalcibep可将患者的平均载脂蛋白B（Apo B）水平降低45%，并将中位脂蛋白（a）——Lp（a）水平降低30-32%。

• 药物的耐受性良好，发生<1%的轻度或中度注射部位反应，<2%的受试者因副作用中止试验，且未发现新的安全性问题。

而在LIBerate项目中的五项3期临床试验中，共包含800名HeFH患者，其中703名（88%）继续参与了为期72周的开放标签扩展试验。这些患者的试验分析结果如下：

▲在开放标签延伸试验中，HeFH患者的LDL-C水平变化（图片来源：参考资料[4]）

• 在额外72周治疗期间，HeFH患者的LDL-C水平降低了50%-53%（P<0.0001），绝对降幅为72-76 mg/dL，且未出现减弱信号。

• 尽管这些患者的基线LDL-C较高，超过80%的患者的LDL-C水平降低≥50%，超过70%的患者达到了新的更低LDL-C推荐目标值。

• Lerodalcibep将患者的平均Apo B降低了36%，将中位Lp（a）水平降低了25%。

• Lerodalcibep持续展现良好的耐受性，未发现新的安全性问题。

▲Lerodalcibep药物介绍（图片来源：参考资料[3]）

Lerodalcibep是一种潜在“best-in-class”的新型第三代PCSK9抑制剂。该药物采用每月一次的小体积皮下注射方式给药，无需冷藏，具备独特的便捷性，这使其成为现有PCSK9抑制剂的优质替代方案。Lerodalcibep是一种小结合蛋白（SBP），其PCSK9靶向结合域为一种经过工程化设计的11-kDa多肽，能够以亚纳摩尔级别的高亲和力与人类PCSK9蛋白结合。此外，通过与人血清白蛋白（HSA）的融合，lerodalcibep显著延长了其血浆半衰期，可达12-15天。

参考资料：

[1] LIB Therapeutics Submits a Biologic License Application to FDA for Lerodalcibep for the Treatment of Adults with Elevated LDL-Cholesterol. Retrieved December 16, 2024 from https://www.businesswire.com/news/home/20241216448140/en

[2] LIB Therapeutics Announce Positive Results from Lerodalcibep 72-Week Open-Label Extension Studies at American Heart Association 2024. Retrieved December 16, 2024 from https://cdn.prod.website-files.com/61e62faab82c326a4b4e92af/673bd0313462d3b1c033ef5e_2024%201118%20LIB%20AHA%202024%20PR.pdf

[3] Phase 3 LIBerate OLE for CVD and HR/VHR CVD - AHA 2024. Retrieved December 16, 2024 from https://cdn.prod.website-files.com/61e62faab82c326a4b4e92af/673bd01567492472b917a4ad_AHA%202024%20LIBerate-OLE%20CVD%20VHR%20or%20HR%20study.pdf

[4] Phase 3 LIBerate OLE for FH - AHA 2024. Retrieved December 16, 2024 from https://cdn.prod.website-files.com/61e62faab82c326a4b4e92af/673bcfd02c0b4b1e9a4222cd_AHA%202024%20LIBerate-OLE%20FH%20study.pdf

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