近日，2023年度上海市科学技术奖正式揭晓，上海交通大学医学院共有14项（人次）获奖，其中，自然科学奖一等奖1项、技术发明奖一等奖1项、科技进步奖一等奖4项、科学技术普及奖一等奖1项。以“强国复兴有我”为主题，上海市科学技术委员会特推出本年度科学技术奖一等奖优秀创新成果展示，就让我们一起领略交大医学院领衔完成的获奖项目风采——
项目名称：框架核酸生物传感体系设计与检测应用
奖励等级：自然科学奖一等奖
完成单位：上海交通大学医学院附属仁济医院、上海交通大学、中国科学院上海应用物理研究所
完成人：左小磊、王丽华、葛志磊、刘小果、樊春海
在现代医学研究中，疾病早期诊断技术的开发被视为提高治疗效果和改善患者预后的关键环节。早期诊断能够在疾病潜伏期内及时识别病理状态变化，为个体化治疗和干预提供有效依据。随着我国人口老龄化加剧及慢性病发病率的上升，有效的早期诊断技术不仅能够显著减轻医疗系统的负担，降低社会医疗费用，还能提高整体人口的健康水平。
然而，许多疾病的早期生物标志物往往以极低浓度存在于复杂的生物环境中，这为高效、精准的检测带来了巨大挑战。因此，开发能够有效克服这些干扰的高灵敏检测技术，已成为当前早期诊断领域的重要研究方向。
如何开发高灵敏的生物传感系统，以满足重大疾病早期诊断的需求呢？在樊春海院士的指导下，上海交通大学医学院附属仁济医院的左小磊研究员带领研究团队针对生物分子标志物高灵敏分析中的关键科学问题，进行了系统性的研究。他们通过开发先进技术，揭示了传感界面上核酸组装体的大小、形貌和力学特性等影响生物传感界面识别效率和传感信号可控性的规律。
在此基础上，项目团队率先提出了“框架核酸”的概念，并发展了生物传感界面有序构筑和传感信号程序化调控新思想。这一研究突破了生物传感界面所面临的分子识别效率低和信号可控性差的瓶颈。他们基于该研究成果设计的框架核酸生物传感体系实现了疾病标志物的高灵敏检测，为早期诊断技术的进步奠定了基础。
分子识别和信号转化是分析化学的基础与核心。在自然界中，核酸、抗体和酶等生物分子经过长期进化，展现出卓越的识别能力和高效的信号转化能力，这些特性在生命活动中发挥着至关重要的作用。然而，生物传感等人工分子识别系统与天然分子识别系统有非常大的区别。例如生物传感系统往往涉及复杂的界面过程，导致分子识别能力和信号转化效率降低。因此，如何系统性研究界面组装调控规律，提高生物分子在界面上的识别能力和信号转化效率，成为当前生物传感检测领域亟需解决的关键挑战。
“界面的有序程度不仅影响生物分子在传感界面的识别能力，还关系到传感信号的稳定性和可控性。因此，在纳米尺度上探究生物分子在传感界面上的组装调控规律，实现传感界面的有序构筑和信号转化的精确调控，是实现高灵敏检测的关键，也是我们研究工作的重点和难点。”左小磊说。
△左小磊讲授框架核酸生物传感体系
自2013年以来，左小磊团队就开始将核酸组装体应用于生物传感研究。他们基于核酸自组装，进行传感界面纳米级精度的构筑和调控，项目团队揭示了框架核酸的尺寸和形貌等物理特性对界面生物识别分子组装的有序性以及信号转化的可控性调控规律。他们的创新研究成果在国际上备受关注。
“我们仔细研究了传感界面上生物分子组装和识别的物理化学过程，在此基础上创新性地提出了基于框架核酸的界面有序化调控策略。这一策略通过利用框架核酸精确结构和几何特性，实现了DNA等生物分子在传感界面上的有序组装与调控，并揭示了这些分子在有序界面上的反应热力学和动力学规律。通过调控识别分子和信号分子的自组装过程，研究团队成功揭示了界面识别分子的有序性与传感性能之间的关系。”左小磊说。
例如：为了解决界面生物分子取向混乱导致活性降低的问题，项目组充分利用框架核酸结构的精确可控性，设计了一系列具有不同尺寸的四面体框架核酸结构，并基于四面体框架核酸在传感界面的有序化组装成功实现了界面上探针间距2.4纳米至12.8纳米的精确调控，系统地分析了DNA识别分子之间的纳米距离对生物传感性能的影响。
在此基础上，项目团队优化检测策略，将检测速度从小时量级缩短到分钟量级，界面DNA的杂交效率从15%提高到了80%以上，检测灵敏度实现了4个数量级的提升。该研究工作为生物传感界面精确调控、传感性能调控等提供了全新的思路。
△框架核酸生物传感界面有序构筑
在生物传感技术中，放大和转化微弱的分子识别信号也是提升检测性能的关键。然而，常规的信号放大技术大多依赖无机纳米颗粒等常规纳米材料，这些材料由于表面性质和尺寸的不均一，导致生物分子在其表面的密度和构象无法得到精确控制，影响了信号放大效果。
为了解决这一难题，项目团队基于框架核酸的高度可编程和可预测特性，构建了类“原子”价态精准可控的信号放大器，实现了荧光分子、酶等信号分子的精确空间排布。该框架核酸类“原子”价态信号分放大器为生物传感的可控信号放大提供了新工具，为构建高灵敏的生物传感奠定了坚实基础。
“我们的研究工作依然面临着许多挑战。”团队负责人左小磊说，“在生物传感领域，依然存在许多挑战，例如将传感体系中的生物分子识别与生物计算相结合，实现智能生物传感。
因此，我们必须坚持不断探索与创新，以推动智能生物传感体系的研究，建立生物标志物的超灵敏检测方法。”展望未来，团队将继续坚持创新，将新型生物传感技术应用于临床医学，造福患者。
