发展“绿色经济”已成为全球共识,倡导与推广“绿色制药理念与战略行动业”已在全球范围内展开。毫无疑问,我国是全球的制药大国,置身于碳中和、碳达峰的国际浪潮下,重新思考与发展我国制药产业的未来之路,将会是未来几十年来的重要议题。尤其在我国,医药工业的产业结构,又多集中在原料药、中间体等高耗能、高污染性的产业链端,寻求绿色制药的关键技术,探索药物新的合成路径,将变得尤为重要。
当下我国正大力实施绿色制药以及可持续发展的战略方针,推广绿色化工与循环化工的生产理念。恰逢其时,本质安全技术属性的连续流微反应被引入各个制药工艺中。随着连续流微反应技术的进步和创新,传统的批量生产方式逐渐被高效、环保的所取代。连续流微反应技术以其操作简便、反应条件可控等优势被广泛应用。本文将简要介绍其在制药行业中的应用。
连续流微反应技术是指通过微通道系统,将反应物料连续加入反应器中,通过微观尺度上的混合和传质过程实现化学反应。其原理基于微观尺度的混合和传质效应,实现了高效、快速的化学反应。其简要工作原理如下图1所示,该项技术与工艺规避了传统的批次反应中的诸多问题,拥有天然的优势如图2所示。
图1 连续流微反应模式
图2 与传统工艺的对比表
2019年美国FDA首次发布了“实施连续和流动化学制造的指南”,随后诸多产业巨头积极应用该项技术,并获批上市了,诸多基于连续工艺生产的口服固体制剂药品,详见图3。
ICH 于 2021年7 月 27 日正式发布了广受期待的 Q13 《原料药与制剂的连续制造》指南。
图3 已获批上市的药物品种
我国也先后出台了各类鼓励推广该项技术的产业政策(图4、图5、图6所示),为该项技术的产业化应用奠定了基础。
图4 我国出台的鼓励性法规与政策(1)
图5 我国出台的鼓励性法规与政策(2)
图6 我国出台的鼓励性法规与政策(3)
美国辉瑞(Pfizer)团队,报道了一种基于连续流技术的自动化反应平台,每天可以完成超过1500次纳摩尔级别的反应条件和反应参数自动筛选,见图7和图8。
图7 辉瑞团队的微反应案例(1)
图8 辉瑞团队的连续流工程案例(2)
麻省理工与诺华制药公司,联合开发的阿利吉仑全连续流生产制备系统,省略掉中间产物的分离提纯,具有非常诱人的工业前景(见图9)。
图9 麻省与诺华的连续流工程案例
围绕如何在药物研发生产的全生命周期,利用连续流技术?解决行业痛点工程中,也催生了我国诸多的创新技术的涌现,为我国制药工业多样性的工业化生产提供了解决之路。
图10 行业的痛点解决路径
随着国家医药工业产业政策的深化,相信具有连续化、自动化、智能化的连续流化学技术,必然成为未来医药化工行业的主要发展方向。连续流反应装备系统还有很大的发展空间,以适应行业发展需求。
但也应该清醒的认识到,连续流微反应工艺也应与产业政策与法规相协调,注重专业人才的培养,在装备和工艺的安全检测和创新研发方面仍需继续探索。
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