▎药明康德内容团队编辑

药明康德内容团队盘点了2024年11月发布于国际知名科研期刊中的潜力靶点，供各位医药界的朋友们参考。它们有的是在减少热量摄入的同时还能增加能量消耗的新型肥胖症靶点，有的为包括色素性视网膜炎在内的剪接体相关疾病提供了新的治疗思路，有的解析了酒精在大脑中作用的分子机制，为酒精使用障碍提供了新靶点。这些潜力靶点涵盖中枢神经系统疾病、代谢类疾病、癌症、传染病、罕见病等多个方向，都具有潜在转化价值。 

在这篇文章中，我们优选5个值得关注的靶点做详细报道。点击“阅读原文”或扫描文中二维码并填写文中调查问卷，留下您的邮箱，即可申请获得完整靶点列表。

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靶点：NK2R

应用：降低食物摄入并增加能量消耗的肥胖症靶点

期刊 / PMID：《自然》/ 39537932

发现：体重受热量摄入与消耗之间平衡的影响。摄入热量超过消耗会导致体重增加；反之则会导致减重。因此，同时结合减少食物摄入与增加能量消耗是对抗肥胖症、2型糖尿病等代谢疾病的有效策略。但目前的药物干预措施需要使用多种受体的激动剂才能实现上述两种效果，并且已上市的减肥药物如GLP-1受体激动剂只涉及减少食物摄入，尚无安全的促进能量消耗的药物进入临床。在这项研究中，研究人员发现激活神经激肽2受体（NK2R）就足以在抑制食欲的同时增加能量消耗。然而，NK2R的内源性配体neurokinin A半衰期短且缺乏受体特异性，给利用NK2R信号通路开发疗法带来挑战。因此，研究人员尝试开发了长效的选择性NK2R激动剂。在小鼠中，这些激动剂通过诱导能量消耗和非厌恶性的食欲抑制引发体重下降。灵长类动物模型中的后续研究发现在肥胖的糖尿病猕猴中，激活NK2R显著降低体重、血糖、甘油三酯和胆固醇，改善胰岛素抵抗。这些数据确定了一个能同时调节能量消耗和抑制食欲的受体靶点，有潜力为肥胖症以及其它代谢疾病带来全新的治疗方案。

▲NK2R激动剂可安全地改善患有糖尿病肥胖猕猴的心脏代谢疾病（图片来源：参考资料[1]）

靶点：USP39

应用：剪接体相关疾病的潜在靶点

期刊 / PMID：《科学》/ 39541449

发现：RNA剪接使细胞能够根据环境变化实现功能适应，但突变或调控因子失衡导致的剪接失调可能引发包括色素性视网膜炎在内的剪接体相关疾病。然而，隐蔽剪接如何在何种机制和条件下导致细胞病变仍然未知。本研究中，作者发现在人类细胞系、斑马鱼和小鼠中，一种泛素特异性蛋白酶USP39的缺失会导致剪接体组装受损，并引发一种以使用隐蔽5′剪接位点为特征的细胞毒性剪接模式。具有破坏性的隐蔽剪接变异能够逃避mRNA监视途径，翻译出错误折叠的蛋白质，后者能引起毒性蛋白聚集、ER应激，最终导致细胞死亡。通过上调泛素-蛋白酶体系统和选择性自噬，可缓解由剪接诱导的毒性蛋白带来的有害后果。这项研究为剪接体相关疾病的分子病理机制提供了新见解，同时显示调控蛋白质降解途径或许能成为治疗包括色素性视网膜炎在内的剪接体相关疾病的可行策略。

靶点：TMEM132B

应用：酒精使用障碍的潜在靶点

期刊 / PMID：《细胞》/ 39357522

发现：酒精是全球消费和滥用最多的精神活性药物，据估计，全球约1.4%的人患有酒精使用障碍（AUD），表现为尽管知道存在负面后果仍无法控制饮酒的病理状态。尽管AUD造成了巨大的社会经济负担，酒精作用及其抗焦虑和镇静/催眠效应的分子机制仍未完全明了。因此，鉴定、分析在酒精精神活性功能中起关键作用的分子或分子复合物，对理解酒精在大脑中的药理作用，以及开发治疗AUD的有效策略至关重要。在本研究中，研究人员发现了一种跨膜蛋白，GABAA受体（GABAAR）的辅助亚单位TMEM132B。它能促进了GABAAR在细胞表面的表达，减缓受体失活速度，并增强酒精对受体的变构效应。在TMEM132B敲除小鼠或TMEM132B I499A敲入小鼠中，TMEM132B-GABAAR相互作用被特异性破坏，海马体神经元中酒精诱导的GABAAR介导的电流增强出现显著减弱。在行为层面，这导致酒精的抗焦虑及镇静/催眠效应显著降低，而强迫性和暴饮式的酒精消费显著增加。综上，本研究发现了一个GABAAR的辅助亚单位，明确了TMEM132B-GABAAR复合体是酒精在大脑中的主要作用靶点，为酒精相关行提供了机制性见解，也为开发治疗酒精使用障碍的疗法提供了新思路。

▲TMEM132B是GABAA受体的辅助亚单位（图片来源：参考资料[3]）

靶点：NIT2

应用：增强胃癌化疗敏感性的靶点

期刊 / PMID：Science Translational Medicine / 39565874

发现：晚期胃癌患者进行肿瘤切除前常会用5-氟尿嘧啶（5-FU）化疗来缩小肿瘤。然而，5-FU耐药显著降低了胃癌的治疗效果和预后，而目前针对这种化疗耐药仍缺乏有效的应对策略。在本研究中，作者通过CRISPR-Cas9系统发现硝化酶家族成员2（NIT2）能逆转化疗耐药性，并且该作用独立于NIT2的代谢作用。研究人员发现在胃癌细胞系、患者来源的类器官和异种移植肿瘤中，NIT2的缺失或低表达都能导致5-FU耐药。机制上NIT2与BRD1的相互作用抑制了HBO1介导的组蛋白H3第14位赖氨酸乙酰化（H3K14ac）以及RELA靶向的氧化磷酸化（OXPHOS）基因表达。在5-FU刺激下，Src激酶磷酸化NIT2的Y49位点，促进后者与BRD1解离，导致NIT2的自噬性降解。NIT2蛋白减少则导致BRD1出现相分离（phase separation）并结合到组蛋白H3上，同时增强RELA稳定性。胃癌患者中NIT2表达水平与H3K14ac和OXPHOS呈负相关，与患者的化疗应答和预后呈正相关。这些结果揭示了NIT2在化疗耐药中的新功能，显示通过阻断OXPHOS有望改善5-FU化疗效果，为应对胃癌化疗耐药提供了新策略。

图片来源：123RF

靶点：STK40

应用：影响辅助T细胞分化的自身免疫疾病靶点

期刊 / PMID：Science Advances / 39565845

发现：CD4辅助T细胞（TH）的分化异常会导致炎症和自身免疫性疾病的进展，其中产生干扰素-γ（IFN-γ）的TH1细胞和产生白介素-17A（IL-17A）的TH17细胞尤为重要。这两类细胞的分化受到多种调控因子的精确调节，比如FOXO转录因子家族。但控制TH细胞分化转录因子的稳定性和活性的调控机制尚不清楚。这篇论文中，作者阐述了假激酶丝氨酸苏氨酸激酶40（STK40）在病理条件下如何促进TH1/TH17细胞的分化。STK40在T细胞中对于静息小鼠的免疫稳态并不重要。然而，特异性敲除T细胞的STK40后，实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）和结肠炎小鼠模型症状减轻，同时伴有TH1和TH17细胞分化的减少。机制上，STK40通过促进FOXO1/4与E3泛素连接酶COP1的相互作用，促进FOXO1/4的降解。分别抑制FOXO4或FOXO1可恢复STK40缺失的TH1/TH17细胞的分化潜能。这些结果表明STK40在TH1和TH17细胞分化中具有关键作用，也为治疗自身免疫性疾病提供了潜在新靶点。

▲T细胞中的STK40缺乏可改善EAE（图片来源：参考资料[5]）

潜在靶点众多，限于篇幅，本文不一一进行介绍。请点击“阅读原文”或扫描文中二维码并填写文中调查问卷，留下您的邮箱，即可申请获得完整靶点列表。

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参考资料：

[1] Sass F, Ma T, Ekberg JH, Kirigiti M, Ureña MG, Dollet L, Brown JM, Basse AL, Yacawych WT, Burm HB, Andersen MK, Nielsen TS, Tomlinson AJ, Dmytiyeva O, Christensen DP, Bader L, Vo CT, Wang Y, Rausch DM, Kristensen CK, Gestal-Mato M, In Het Panhuis W, Sjøberg KA, Kernodle S, Petersen JE, Pavlovskyi A, Sandhu M, Moltke I, Jørgensen ME, Albrechtsen A, Grarup N, Babu MM, Rensen PCN, Kooijman S, Seeley RJ, Worthmann A, Heeren J, Pers TH, Hansen T, Gustafsson MBF, Tang-Christensen M, Kilpeläinen TO, Myers MG Jr, Kievit P, Schwartz TW, Hansen JB, Gerhart-Hines Z. NK2R control of energy expenditure and feeding to treat metabolic diseases. Nature. 2024 Nov;635(8040):987-1000. doi: 10.1038/s41586-024-08207-0. Epub 2024 Nov 13. PMID: 39537932; PMCID: PMC11602716.

[2] Prieto-Garcia C, Matkovic V, Mosler T, Li C, Liang J, Oo JA, Haidle F, Mačinković I, Cabrera-Orefice A, Berkane R, Giuliani G, Xu F, Jacomin AC, Tomaskovic I, Basoglu M, Hoffmann ME, Rathore R, Cetin R, Boutguetait D, Bozkurt S, Hernández Cañás MC, Keller M, Busam J, Shah VJ, Wittig I, Kaulich M, Beli P, Galej WP, Ebersberger I, Wang L, Münch C, Stolz A, Brandes RP, Tse WKF, Eimer S, Stainier DYR, Legewie S, Zarnack K, Müller-McNicoll M, Dikic I. Pathogenic proteotoxicity of cryptic splicing is alleviated by ubiquitination and ER-phagy. Science. 2024 Nov 15;386(6723):768-776. doi: 10.1126/science.adi5295. Epub 2024 Nov 14. PMID: 39541449.

[3] Wang G, Peng S, Reyes Mendez M, Keramidas A, Castellano D, Wu K, Han W, Tian Q, Dong L, Li Y, Lu W. The TMEM132B-GABAA receptor complex controls alcohol actions in the brain. Cell. 2024 Nov 14;187(23):6649-6668.e35. doi: 10.1016/j.cell.2024.09.006. Epub 2024 Oct 1. PMID: 39357522.

[4] Wang Z, Di Y, Wen X, Liu Y, Ye L, Zhang X, Qin J, Wang Y, Chu H, Li G, Zhang W, Wang X, He W. NIT2 dampens BRD1 phase separation and restrains oxidative phosphorylation to enhance chemosensitivity in gastric cancer. Sci Transl Med. 2024 Nov 20;16(774):eado8333. doi: 10.1126/scitranslmed.ado8333. Epub 2024 Nov 20. PMID: 39565874.

[5] Tao Y, Jiang Z, Wang H, Li J, Li X, Ni J, Liu J, Xiang H, Guan C, Cao W, Li D, He K, Wang L, Hu J, Jin Y, Liao B, Zhang T, Wu X. Pseudokinase STK40 promotes TH1 and TH17 cell differentiation by targeting FOXO transcription factors. Sci Adv. 2024 Nov 22;10(47):eadp2919. doi: 10.1126/sciadv.adp2919. Epub 2024 Nov 20. PMID: 39565845; PMCID: PMC11578171.

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