Summary
自古以来，从秦皇汉武到平民百姓，从济世神医到神汉巫婆，都试图破解衰老，试图破解生老病死、掌握长生不老的灵丹妙药。随着细胞生物学和分子生物学过去 165 年的发展，人类从宏观到微观的生命科学探索过程中，已经取得了前所未有的重大的科研发现成果。今天的分子生物学界，要比过去 165 年的任何一个御医和巫师都更加了解衰老生物学的科学真相……
来源：《happi China 国际个人护理品生产商情》杂志
作者：陈迪（Daniel Chen），现任浙江雅颜生物科技首席科学官
Dec
2023 Issue
happi China
希腊神话中有三位命运女神，她们掌管着人类的命运，克洛托（Clotho）掌管着生命线的纺织，拉克西斯负责维护、丈量生命线，而阿特洛波斯则负责剪断生命线。
其中克洛托（Clotho）被称作命运的守护神，是一位公正却富有同情心的神灵。于是当科学家们发现了一种“掌握着人的生命线”的蛋白质的时候，就为它赋予了负责守护生命的古希腊女神的名字——Klotho。
拥有如此浪漫名字的 Klotho 蛋白质究竟是如何影响我们的生命衰老过程呢？现在我们就来展开科学探索。
Part 1
Klotho 蛋白的研究背景
Klotho 蛋白，是一种被广泛研究的长寿因子，它随着年龄的增长而下降，其表达水平与衰老过程密切相关。
它最初是在小鼠的研究中发现的，通过转基因过表达或外周给药，能够延长小鼠的寿命。随后的研究发现，Klotho 蛋白在人类中也发挥着类似的作用。
2023 年 8 月，著名科学期刊《自然》杂志和其子刊刊发了三篇来自美国加州大学旧金山分校的两个研究团队和来自澳大利亚昆士兰大学的一个研究团队的研究，其中的一篇最新研究发现成果，揭示了 Klotho 蛋白对灵长类动物保持认知能力的年轻化的促进作用。
图 1 Nature Aging 最新文章：Klotho 蛋白与 PF4 血小板因子与小鼠认知能力年轻化的研究
除此之外，近年来还有更多关于Klotho 蛋白与衰老的相关科学研究表明：Klotho 蛋白具有抗氧化应激（主要通过抑制 IGF-1，激活 FOXO）、抗细胞衰老（通过抑制 p53/p21）、促进自噬、抗干细胞衰老耗竭（通过抑制 WNT）、维持矿物质稳态等多种抑制衰老，并且有助于延年益寿的生理功能。
Part 2
Klotho 蛋白应对皮肤光损伤的科学新发现
针对 UVB 紫外线引起的皮肤细胞损伤，来自上海交通大学的研究者们发现：Klotho 蛋白可能具有针对 UVB 紫外线引起的皮肤炎症性损伤的修复作用。
为了深入了解 Klotho 蛋白对于 UVB 紫外线影响下的皮肤光损伤的潜在作用及其分子机制，来自上海交大的研究者们构建了 Klotho 蛋白过表达的 HaCaT 细胞系，并评估了该蛋白对 UVB 损伤的潜在保护作用。并通过 CCK-8、流式细胞术、荧光定量 PCR 和 Western blot 等检测方法，评估了 UVB 辐射暴露对人角质形成细胞HaCaT细胞的影响，如细胞活性、凋亡和相关生物标志物的变化。
NF-kB 是一种广为人知的促炎因子，NF-kB 控制着炎症，癌症细胞的增殖，肿瘤细胞的生存，侵袭性的生长方式，血管新生和转移，基因的突变，细胞代谢等多种细胞生理过程。
皮肤细胞生物学的研究发现，UVB 紫外线可以触发细胞应激，从而激活皮肤中的炎症反应，其中 NF-kB 是炎症反应的主要诱导因子之一，无论是在皮肤的非免疫细胞还是免疫细胞中。有令人信服的证据表明，UVB 辐射也可以通过激活 NF-kB 炎症小体来引发炎症。
上海交大的研究人员推测 Klotho 可以调控 HaCaT 细胞中 NF-kB 的表达和核易位，因此可能与细胞对 UVB 辐射的反应密切相关。
上海交大的研究人员构建了 Klotho 过表达的 HaCaT 细胞，然后通过 qRT-PCR 和 Western blot 分析，首先确定了过表达 Klotho 细胞株的成功建立。然后在以上细胞株基础上，研究人员分别测定了细胞质和细胞核中 NF-kB 的蛋白表达水平。Western blotting 的研究数据结果清晰表明：过表达 klothos 的 HaCaT 细胞的细胞质 NF-kB 显著增加，细胞核 NF-kB 显著降低。这些数据支持了其假设，并表明 Klotho 和 NF-kB 在人角质形成细胞中存在直接关联。
图 2 Medical Science Monitor：Klotho 蛋白对 UVB 辐射下的 NF-kB促炎因子的抑制作用
上海交大的研究人员检测了不同 UVB 辐射剂量（10、20、30、40 mJ/cm2）、在不同暴露时间（24、48、72 h）下对正常 HaCaT 细胞的细胞毒性作用，结果显示细胞活性受到显著抑制。在此基础上，研究人员将 Klotho 过表达的 HaCaT 细胞暴露于 30mJ/cm2 的UVB 辐射中，研究了 Klotho 对 UVB 诱导的细胞损伤的保护作用。
研究结果表明，Klotho 过表达极大地缓解了细胞生长抑制。
此外，Klotho 过表达所产生的保护作用与 NF-kB 抑制剂吡咯烷二硫代碳酸酯（PDTC)（剂量为10 μM）的保护作用相当，通过抑制 NF-kB 的核易位和 DNA 结合活性来起到作用。
进一步的研究表明，暴露在30 mJ/cm2 的UVB辐射下 24 小时，NF-kB 通过转移到细胞核而变得活跃，与此相反，Klotho 蛋白过表达与 PDTC 处理的结果非常相似，它可以显著有效地减少 NF-kB 在细胞质和细胞核之间的穿梭。
总的来说，测试结果表明，Klotho 可以通过直接调节 NF-kB 的激活，在 HaCaT 细胞中发挥保护作用，从而减轻 UVB 辐射下的细胞炎症反应和细胞损伤。
图 3 Klotho 蛋白过表达降低了 NF-kB 促炎因子的核易位
进一步的活体小鼠实验也证实，UVB 辐射处理过的小鼠的表皮颗粒层和棘层明显增厚，炎性细胞数量增加。
研究人员通过免疫组化（IHC）染色测定了 Klotho 蛋白和 NF-kB 的含量。从结果可以看出，在 UVB 照射下，Klotho 的表达显著降低了，而 NF-kB 的表达显著升高，这一小鼠实验结果，与上述 HaCaT 体外细胞实验的发现结论一致。
这些数据表明，Klotho 蛋白和 NF-kB 促炎因子存在着直接的联系。
Part 3
Klotho 蛋白的科学启发和联想
到达皮肤表面的 UVB 辐射，已有研究数据证实，其中 70% 会被角质层吸收，20% 被表皮吸收，还有 10% 会穿透真皮层最上层的乳头层。
大量的 UVB 辐射，会带来皮肤表皮的严重炎症反应：UVB 是导致皮肤表皮晒伤的主要因素，UVB 辐射会引起皮肤表面发红发黑、灼热刺痛、严重时还会引起皮肤起泡和脱皮等严重的皮肤晒伤炎症反应。
来自对长寿因子 Klotho 蛋白本身的抗衰老国际研究，以及上海交大的研究者们对 Klotho 蛋白对抗 UVB 辐射带来的光损伤的上述科学机理研究成果，提示了 Klotho 蛋白的对抗 UVB 辐射带来的表皮炎症反应的积极作用，为人类未来应对紫外线相关的皮肤病和紫外线防护相关护肤产品的开发，提供了全新的解决思路和科学新希望。
参考文献：
[1] Park, C., Hahn, O., Gupta, S. et al. Platelet factors are induced by longevity factor klotho and enhance cognition in young and aging mice. Nat Aging (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00468-0
[2] Uncoupling fate: Klotho—Goddess of fate and regulator of life and ageing - Lichtenauer - 2020 - Australasian Journal on Ageing - Wiley Online Library
[3] Beibei Zhang. Klotho Protein Protects Human Keratinocytes from UVB-Introduced Damage Possibly by Reducing Expression and Nuclear Translocation of NF-kB. Medical Science Monitor. 2018/24 8583-8591
[4] 中南大学研究发现：碳水摄入量影响长寿因子Klotho.丁香学术.2023-9-17
[5] Klotho蛋白在皮肤光防护中的作用.俞十四搬运铺.2022-12-21
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