逆转肌肤的“衰老时钟”

研究表明，通过健康的生活方式，我们可以逆转细胞的“衰老时钟”。

经过 15 年的研究，拜尔斯道夫公司凭借其获得专利的皮肤年龄时钟技术，在抗衰老方面取得了又一个重要里程碑。

在拜尔斯道夫股份公司（Beiersdorf AG）研究中心的门口，一盏闪烁着的小绿灯正在迎接皮肤研究部门的实验室经理埃尔克·格罗尼格尔（Elke Grönniger）博士的到来。她用自己的特殊工卡进入了这个位于德国汉堡的国际化妆品公司的心脏地带，其位于研究中心的五楼，只有少数科学家能够进入，而由其中大约 20 名研究人员组成的团队已经在皮肤表观遗传学领域耕耘了超过 15 年。

作为妮维雅、优色林、莱珀妮等知名品牌的母公司，拜尔斯道夫作为先行者，不仅是最早研究皮肤老化复杂表观遗传机制的公司，也在不懈地寻求如何能够逆转皮肤老化过程，让肌肤的“青春之钟”真正实现倒转。

Part 1

表观遗传学——国际趋势

表观遗传学（epigenetics）这个词由意为“在……之上”或“额外的”希腊前缀“epi”和“遗传学”结合而成。

顾名思义，表观遗传学探究的是超出传统遗传学的领域，它研究外部因素如营养、紫外线照射、环境污染和压力如何与我们的基因相互作用，这一领域还涉及到基因何时保持沉默以及何时被重新激活等话题。

这些过程并不改变基因组本身的遗传信息（即不发生突变），而是通过一些小分子附着在 DNA 上，这种过程称为甲基化。

图 1：拜尔斯道夫公司；基于甲基化变化可以预测皮肤的实际生物学年龄，这可能与一个人的实际年龄不同。来源：Bormann F, Rodríguez‐Paredes M, Hagemann S, et al. Reduced DNA methylation patterning and transcriptional connectivity define human skin aging[J]. Aging cell, 2016, 15(3): 563-571.  

与突变不同的是，甲基化是一种可逆的过程。随着人体的老化，表观遗传标记的模式会经历独特的变化。

80 多年前人们就已经知道，尽管我们的基因构成是确定的，但我们体内存在着一些机制使我们能够以不同的方式发展。

当时，人类 DNA 的结构中大约有 23,000 个基因仍然未知。英国发育生物学家、遗传学家和哲学家 Conrad Hal Waddington（1905-1975）被视为表观遗传学的先驱。但是直到 21 世纪初，随着生命科学的重要性日益增加，表观遗传学才成为国际研究的焦点。

Part 2

分析基因组中的 85 万个甲基化位点

Elke Grönniger 博士在与德国癌症研究中心（DKFZ）的合作下撰写了关于皮肤老化的表观遗传学变化的博士论文，并自 2008 年以来一直在拜尔斯道夫担任皮肤生物学研究科学家。

她在公司的实验室看起来正如你所期望的那样：皮肤细胞在 37 摄氏度下培育，科学家随后使用这些材料在细胞培养瓶中开发 3D 皮肤模型，以便进行他们的一系列测试。

“我们在这里体外复制人类皮肤。”Grönniger 解释道。另一个房间更像是一个小型数据中心，目的是通过算法处理数据。表观遗传学实验室的核心是高科技集群计算机和特殊芯片，它们被用于测量 DNA 甲基化的生物标记。

我们的皮肤细胞“使用”了超过 15,000 个基因，你可以将这想象为一行行的的皮肤代码，细胞在执行任务时读取这些代码，例如更新和修复细胞，以及产生重要的结构蛋白如胶原蛋白。

随着我们年龄的增长，以及根据不同的外部因素，皮肤代码上形成了某些障碍，也就是甲基化，这些甲基化群揭示了特定的表观遗传模式。

“使用基于芯片的方法，可以使科学家能够在基因组中测量约 850,000 个甲基化位点，这有助于我们理解哪些障碍会影响皮肤老化。”Grönniger 边说边指着一堆厚厚的打印纸进行示范，“一个皮肤样本给我们提供了 850,000 个数据点，这些数据点将填满 18,400 张纸，这大致相当于 19 个活页夹的体积。”

图 2：拜尔斯道夫公司；利用基因芯片的方法，科学家们测量了基因组中大约 85 万个甲基化位点，以便更好地了解导致皮肤衰老的原因

图3：拜尔斯道夫公司；分析 378 位女性志愿者皮肤中的 850,000 个甲基化位点，揭示了随年龄增长表观遗传模式的变化。来源： Bienkowska A, Raddatz G, Söhle J, et al. Development of an epigenetic clock to predict visual age progression of human skin[J]. Frontiers in aging, 2024, 4: 1258183.

自从开展表观遗传学研究以来，拜尔斯道夫已经分析了来自受试者的 1,000 多个皮肤样本，并通过这种方式收集了关于个体皮肤老化过程的重要知识。

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15 年的研究成果

拜尔斯道夫早在 2008 年就开始了表观遗传皮肤研究，从一开始，他们就和外部合作伙伴就取得了显著的研究结果。例如，他们能够展示在皮肤老化过程中，DNA 在特定基因位点上发生了高甲基化。

”最初的研究成果让我们更深入地理解了内在和外在因素如何共同调节皮肤老化过程，以及个人环境因素在衰老中的关键作用。” 拜尔斯道夫皮肤研究部门的负责人 Marc Winnefeld 博士说道，他是公司表观遗传学研究项目的先驱，名字出现在众多科学出版物上。 

Marc Winnefeld博士还说：“那时，我们就发现了重要的研究起点，这为开发能对抗年龄相关表观遗传变化的新策略奠定了基础，并使我们朝着未来研发更高效的皮肤抗老产品的方向迈进。” 

拜尔斯道夫最近开始与德国癌症研究中心（DKFZ）开展了一项紧密的合作：2023 年 7月初，双方在德国海德堡的 DKFZ 建立了一个联合创新实验室。在新成立的实验室里，科学家团队将在四年的时间里投资 480 万欧元，他们计划研究与年龄相关的表观遗传变化如何影响细胞过程，并试图发现哪些衰老迹象与此相关，以及如何逆转皮肤细胞中的表观遗传时钟。

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一种针对皮肤的特定年龄时钟

研究人员还积累了一套大规模的人类表皮甲基化数据（共 108 个样本），并对其进行了分析，使用基于阵列的 450,000 个甲基化标记在不同年龄组中进行检测。数据分析确认了与年龄相关的甲基化变化，这些变化可以用来高准确度预测样本捐赠者的实际年龄。

早在 2012 年，由 Dr. Marc Winnefeld 和 Dr. Elke Grönniger 领导的研究小组就鉴定出了首批具有表观遗传活性的成分。从那时起，专家们研究了超过 50,000 种物质和天然提取物。

从 2016 年起，团队开始密集开发一种针对皮肤的“年龄时钟”技术，重大突破发生在 2021 年底，当时拜尔斯道夫成功获得了这项“年龄时钟”的专利。

这项皮肤年龄时钟技术背后的算法经过不断“训练”，成为研究人类皮肤抗衰老的里程碑，通过读取表观遗传模式，科学家可以非常精确地预测皮肤生物学年龄，同时他们还能够识别和选择活性成分，并开发积极调节表观遗传模式的产品解决方案。

拜尔斯道夫研究人员的雄心不仅是减缓衰老过程，而且是逆转生物时钟，从而改善皮肤细胞的功能。

据拜尔斯道夫股份公司负责全球 1000 多名研究人员的高级研发副总裁 Dr. Gitta Neufang 的说法，表观遗传学是一个充满活力且具有巨大潜力的研究领域，它代表着在皮肤年轻化行业的下一次重大创新。这项技术的目标不仅在于平衡皮肤细胞的不足，而且在于能根本性地使它们恢复活力。

图 4：拜尔斯道夫公司；年轻皮肤(左)与老年皮肤(右)的横切面，可以看到两层皮肤：表皮和真皮层。随着皮肤的老化，表皮和真皮层的细胞变化过程可能会变得不平衡，从而在组织水平上发生变化，例如细胞和纤维密度降低，因此皮肤显得不那么紧致和有光泽，皱纹就会形成。

Part 5

总结

即使在未来，永葆青春的梦想也不会仅靠涂抹一种面霜就能实现。

然而，随着我们在表观遗传学领域专业知识的稳步增长，皮肤抗老的方式也许会实现重大变革。

拜尔斯道夫公司开发并拥有专利的“皮肤年龄时钟”技术，为精确测量皮肤老化并应用能够逆转皮肤“年龄时钟”的活性成分提供了重要条件——从而使皮肤在视觉上恢复年轻不再是一个遥远的梦想。

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