胰腺癌是死亡率最高的恶性肿瘤之一，目前缺乏有效的药物。核酸适体-药物偶联物（ApDC）作为核酸药物的一种形式，在癌症治疗中显示出巨大的潜力。然而，基于核酸的药物在体内的不稳定性和胰腺癌致密间质的无血管性限制了它们的应用。幸运的是，VNP20009是一种鼠伤寒沙门氏菌的转基因菌株，它对厌氧环境有偏好，但有毒且缺乏特异性，可以作为ApDC的运载工具。2024年10月14日，上海交通大学谭蔚泓、孙洋及徐海燕共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表题为“Aptamer-drug conjugates-loaded bacteria for pancreatic cancer synergistic therapy”的研究论文，该研究提出了一种协同治疗方法，将细菌的渗透能力与ApDC的靶向和毒性作用结合起来，通过简单的一步点击化学将ApDC偶联到VNP20009上。利用这种策略，细菌通过厌氧趋化性特异性靶向胰腺癌，随后在适配体特异性结合的驱动下粘附在肿瘤细胞上。结果表明，与游离药物组相比，该方法使ApDC的血清稳定性延长至48h，并导致肿瘤部位药物浓度升高。此外，适配体与癌细胞的靶向结合使细菌在肿瘤部位的定植增加了三倍，导致肿瘤细胞死亡和T细胞浸润增加。值得注意的是，通过结合化疗和免疫治疗，治疗的有效性显著增强，在各种动物模型中显示一致的结果。总的来说，该策略利用了细菌和ApDC的优势，因此为胰腺癌治疗提供了有效的协同策略。
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胰腺癌，主要是胰腺导管腺癌（PDAC），其特点是死亡率高。值得注意的是，80-85%的患者被诊断为晚期或已经发生转移，消除了手术的可能性。不可切除、转移性晚期胰腺癌的主要临床治疗是化疗。然而，化疗具有明显的毒性，对改善患者生存的疗效有限。在接受FOLFIRINOX治疗的晚期胰腺癌患者的III期临床试验中，FOLFIRINOX组的中位总生存期为11.1个月，而吉西他滨组的中位生存期为6.8个月。近年来见证了不断的研究努力，旨在开发新的治疗策略和组合，以改善胰腺癌患者的预后。这些疗法包括PARP抑制剂、靶向某些KRAS突变的药物和TRK抑制剂。不幸的是，主要用于治疗DDR缺陷肿瘤的PARP抑制剂，以及针对某些KRAS突变和TRK抑制剂的药物，并不是对所有患者都有效。免疫疗法在多种癌症中显示出前景，但目前仅对一小部分具有错配修复缺陷（dMMR）和高微卫星不稳定性（MSI-H）的PDAC患者有效。总体而言，尽管付出了巨大的努力，但胰腺癌患者的死亡率仍然很高，5年生存率低于10%。胰腺癌独特的微环境为其治疗带来了额外的挑战。大约70%的胰腺癌患者表现出“致密”的肿瘤微环境，其特征是高密度的结缔组织和细胞外基质。这不仅阻碍了有效的药物输送，而且可能削弱化疗和其他治疗方式的有效性。这种微环境特征使得胰腺癌成为一种难以治疗的癌症类型，迫切需要能够克服这一限制的新药或新策略。
核酸适体由短单链DNA或RNA分子组成，是一种令人信服的选择。这些分子可以被选择或精心设计，以表现出对特定目标分子（如疾病相关蛋白或细胞表面受体）的强亲和力和特异性。适配体具有广泛的优势，包括易于合成和定制、热稳定性、小分子尺寸和强大的组织渗透能力。这些特性使适配体成为递送治疗剂的有希望的候选者。Sgc8c是一种生物相容性和无毒的核酸适配体，特异性结合PTK7， PTK7是胰腺癌组织中过表达的蛋白质。先前的研究强调了其靶向PTK7的有效性，使其成为选择性靶向胰腺癌细胞和组织的有前途的工具。
近年来，在给药方法方面取得了重大进展，特别是通过战略性地使用核酸适体。这一进展导致了适配体-药物偶联物（ApDC）的发展，这种创新结构巧妙地将适配体的靶向准确性与药物有效载荷的治疗效果结合起来。其中一种有效载荷是单甲耳素E (MMAE)，这是一种微管蛋白抑制剂，可破坏微管动力学，导致细胞周期阻滞在G2/M期，随后导致细胞凋亡。MMAE在构建ApDCs（适体-药物偶联物）中的应用已在靶向癌症治疗中显示出前景。然而，需要注意的是，核酸适体也有一些缺点，比如存在肾脏清除的风险。在体内被核酸酶降解。这可能导致过早接触药物和意想不到的毒性后果。最近的研究表明，修饰核酸适体或将其策略性地与微生物偶联可以显著延长其在体内的存在时间，并降低其对肾脏清除的脆弱性。然而，生物的生物安全性需要考虑。图示功能化细菌的构建及其抗胰腺肿瘤的机制（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy）VNP20009是沙门氏菌的一种减毒菌株，除了对厌氧环境有明显的偏好外，还表现出独特的细胞膜穿透能力和在胰腺“致密”基质中穿行的进一步能力。先前的研究表明，它能够诱导肿瘤细胞凋亡和坏死，同时激发宿主免疫系统产生强大的反应，从而有效地阻碍肿瘤的生长。然而，利用这些细菌作为独立治疗肿瘤的I期临床试验并没有产生实质性的肿瘤消退，这揭示了一个关键的局限性：毒性和靶向作用不足。越来越多的证据表明，细菌治疗可以与其他治疗方式协同结合；同时，上述突出的渗透性和生物安全性使细菌成为实体肿瘤治疗领域基于核酸的药物递送的候选者。为了克服胰腺癌治疗中的重大挑战，研究提出了一种利用细菌和适体药物偶联物（ApDC）的相互益处的新型协同疗法。采用简单直接的“点击化学”方法，将ApDC共价附着在VNP20009表面。这一创新策略充分利用了两种成分的相互优势：ApDC增强了肿瘤微环境（TME）内的细菌定植，而VNP显著提高了ApDC的稳定性，并有助于其有效穿透致密的肿瘤基质。这种相互关系确保了治疗剂更有效地到达肿瘤并保持稳定，从而优化了药物递送，增强了治疗效果，并激活了靶向免疫反应。这种双重功能的方法为胰腺癌的治疗提供了一个有希望的新方向。
https://www.nature.com/articles/s41392-024-01973-3
本文转载自公众号“iNature”
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