自噬（Autophagy）是细胞在面对内外不利环境时胞内形成的一种双层膜结构，其可将受损的细胞器、聚集体、外源致病菌等底物进行包裹并靶向运输到液泡/溶酶体中进行降解。因此，自噬对于细胞稳态的维持至关重要。根据降解底物的特异性可将自噬分为选择性自噬和非选择自噬。聚集体自噬是一种特异降解蛋白聚集体的选择性自噬，其通过特异性受体识别聚集体蛋白，并将其送至液泡/溶酶体中进行降解。在之前的研究中，我们发现CCT2是固态聚集体通过自噬降解的关键受体，负责固态蛋白质聚集体的清除（Ma et al., Cell，2022）。其中，CCT2与Atg8/LC3C的互作是其关键一步。然而，我们目前对于CCT2与Atg8/LC3C互作是否受到调控以及相应的分子机制仍不清楚。
近日， 浙江大学基础医学院易聪课题组在EMBO Reports期刊在线发表了题为Two distinct regulatory pathways govern Cct2-Atg8 binding in the process of solid aggrephagy的研究论文。该研究发现两种不同的分子途径调控了Cct2-Atg8的互作-即Atg1介导的Cct2磷酸化以及Atg11与Cct2的直接结合调控了Cct2-Atg8的互作。同时，我们发现这两种调控机制在进化上具有保守性。
从机制上讲，我们发现Cct2是磷酸激酶Atg1的底物，其 Ser412和Ser470两个氨基酸残基是Atg1磷酸化Cct2的磷酸化位点，对这两个磷酸化位点进行突变会抑制Cct2与Atg8的结合。同时， Atg11（一个选择性自噬发生的接头蛋白）通过其CC4结构域直接与Cct2结合。缺乏这种相互作用会显著削弱Cct2与Atg8的结合。然而，敲除其它自噬必需基因如Atg2、Atg14等并不影响Cct2与Atg8的互作，表明Atg11调控Cct2-Atg8的互作是特异的。我们进一步证实了Atg1介导的Cct2磷酸化及Atg11对于CCT2-LC3C的结合以及随后的聚集体自噬在哺乳动物细胞中是高度保守的。这些发现为固体聚集体自噬过程中Cct2与Atg8互作的调控提供了新的见解。考虑到CCT2与Atg8/LC3C的互作在固态聚集体自噬清除过程中的关键作用，这些发现也提供了筛选影响CCT2-Atg8/LC3C互作的调节剂或药物，可能潜在地用于调节聚集体自噬活性的可能性。
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