G蛋白偶联受体（GPCRs）是人类基因组中最大的膜蛋白家族， 介导80%以上细胞跨膜信号转导，大约是34% 临床药物的直接靶标。在脊椎动物中，GPCR超家族根据序列和结构相似性被划分为五个家族。粘附类GPCRs（aGPCRs）作为GPCRs的第二大家族，在调节细胞功能和介导许多生理过程中发挥着关键作用，因此深入了解 GPCR 调节铁死亡的机制将有助于开发新的临床疗法来治疗相关疾病。铁死亡是一种新型的铁依赖的脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡方式，它与缺血再灌注损伤（IRI）、阿霉素诱导的组织损伤、神经退行性疾病、癌症免疫治疗和肿瘤抑制等疾病有关【1】。机制上，铁死亡主要受到谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4 ）- 原型谷胱甘肽（GSH）、铁死亡抑制蛋白 1（FSP1） - 泛醇（CoQH2）、二氢乳清酸脱氢酶（DHODH） - CoQH2和GTP 环水解酶 1（GCH1） - 四氢生物蝶呤（BH4）等四个抗氧化系统的调控，将有毒的脂质过氧化物转化为无毒的脂醇，从而抑制铁死亡的发生。然而，到目前为止，所有已知的基因都是通过非跨膜受体依赖的方式参与铁死亡【2】。GPCRs作为细胞外感知和细胞间通讯的核心调控者，是否通过调控铁死亡发挥功能尚不清楚。同时越来越多的研究表明代谢物在介导铁死亡相关疾病中起重要作用。类固醇激素作为体内重要的一类调节分子，在介导细胞凋亡或坏死中已有报道【3,4】，但关于类固醇激素在调节铁死亡中的作用知之甚少。
山东大学孙金鹏教授团队和于晓教授团队合作聚焦于粘附类GPCR的配体鉴定、信号转导和生理功能研究，发现了识别类固醇激素的GPCR亚家族。例如，糖皮质激素的膜受体GPR97、孕酮的膜受体GPR126和DHEA的膜受体GPR64等，发现了粘附类受体家族是识别类固醇激素膜受体的受体亚家族，相关研究自2021年以来连续分别发表在Nature、Nature Chemical Biology、PNAS杂志【5-7】，重塑了多年来人们对类固醇激素作用机制的认知。
2024年10月9日，山东大学基础医学院初波教授研究团队，联合孙金鹏教授团队，于晓教授团队，以及东南大学的柴人杰教授和山东大学齐鲁医院徐云飞教授团队，共同在Cell Metabolism杂志上在线发表了他们最新的研究成果 Sensing steroid hormone 17a-hydroxypregnenolone by GPR56 enables protection from ferroptosis-induced liver injury。研究团队鉴定了类固醇激素17a-hydroxypregnenolone 的膜受体GPR56与铁死亡密切相关，该研究首次揭示了17-OH PREG-GPR56-CD36 轴介导的脂质代谢是一种新的抗铁死亡途径，其介导的信号转导是维持肝脏稳态的必要条件，为临床肝脏损伤中的治疗方法的开发和应用提供了新的药物研究靶点和治疗策略。
该研究团队首先通过体内实验在阿霉素（DOX）诱导的小鼠肝损伤模型中，筛选粘附GPCRs表达变化，发现GPR56显著上调。进一步体外实验通过 GPCR cDNA 文库的筛选，寻找影响细胞铁死亡可塑性的受体，发现 GPR56/ADGRG1 的确改变了铁死亡的可塑性，GPR56的过表达可以有效地保护细胞免受铁死亡的损害。同时，GPR56的缺失改变了多种细胞对铁死亡的敏感性，并加剧DOX或缺血再灌注（IR）诱导的肝损伤。进一步机制研究发现，GPR56通过促进CD36的内吞 - 溶酶体降解的途径，从而降低了含有游离多不饱和脂肪酸（PUFA）的磷脂的丰度，从而有效地抑制铁死亡。
为了寻找GPR56的有效激动剂，该研究团队进行了一系列类固醇代谢物的筛选，发现补充17α-羟基孕烯醇酮（17-OH PREG）可以显著增强细胞对铁死亡的抵抗力，并以GPR56依赖的方式保护细胞免受铁死亡。由于大多数类型的临床组织损伤很难提前服用药物以避免组织损伤的发生。在这里，该研究团队的发现揭示了17-OH PREG在损伤后显著减轻了急性和慢性肝损伤。从临床角度来看，该研究发现，通过治疗性给予17-OH PREG治疗肝病可能有效地帮助预防急性和慢性肝衰竭。
综上所述，该研究团队阐明了类固醇代谢物17-OH PREG通过GPR56/ADGRG1途径抵抗铁死亡的新分子机制，并首次揭示了GPCR和相应的信号传导调控的铁死亡在临床治疗中的潜在重要作用。研究结果为肝脏损伤的潜在治疗提供了新的见解，深度剖析了GPCR受体与铁死亡之间的紧密联系，为临床铁死亡相关疾病的治疗方法的开发和应用提供了新的研究策略。
山东大学口腔医学院博士后林慧、山东大学博士马传顺、博士庄晓、齐鲁医院博士后刘硕、博士刘冬以及滨州医学院硕士张明祥为该论文的共同第一作者。山东大学初波教授、孙金鹏教授、于晓教授，以及东南大学的柴人杰教授和山东大学齐鲁医院徐云飞教授为该论文的共同通讯作者。另外代谢领域知名专家重庆医科大学阮雄中教授为本研究提供了重要帮助。
本文转载自公众号“BioArt”
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