文｜《中国科学报》记者 孟凌霄
对于33岁的马润泽来说，这篇Nature论文来得稍晚一些。从2014年正式加入朱冰实验室，马润泽便立志解决表观遗传学领域中关于异染色质从头建立的问题。直到今年论文发表时，马润泽已经博士毕业并做了两年博后。前后耗时9年完成一项研究，可谓“从博一干到博后”。马润泽告诉《中国科学报》，在7年半的硕博连读时间里，他没有发过一篇论文，好在他所在的中国科学院生物物理研究所（下简称生物物理所）对博士生毕业没有发表学术论文的硬性要求。“对博士生来说，与其发表几篇水平不太高的论文，不如将真正值得做的研究推进下去。”马润泽的导师、生物物理所研究员朱冰说。“一篇论文今年发、明年发，对导师没什么太大区别，但对孩子们有巨大的影响，所以马润泽的心理压力一定更大。”朱冰坦言。
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今年教师节，朱冰（后排左七）团队合影，马润泽（后排左一）。
2013年暑假，大三的马润泽聆听了一场朱冰主讲的学术报告。报告的主题是DNA甲基化沉默基因表达。对于台下的本科生来说，听前沿讲座常常有“听天书”之感，但朱冰的这场讲座却让台下学生都提起了兴趣。原因在于朱冰语言幽默，在遇到复杂的专业名词时，总能想出令人眼前一亮的比方，引得听众捧腹。这场讲座给马润泽留下了深刻印象。“在此之前，我并没有听说过DNA甲基化，但是朱老师讲的东西，让大三的我也能听懂。我对这位老师还挺感兴趣。”回到学校后，马润泽当即把朱冰近年来发表的所有论文打印出来，边读边做笔记，并记录下自己的思考。他发现，尽管朱冰发表的论文数量不多，但每篇论文总能引出下一篇论文的研究问题。每篇论文都像一块拼图，能够系统性地构建起知识框架。“这个老师的工作有极强的连续性！”马润泽说。于是，马润泽将对论文的思考写成了一封洋洋洒洒2900字的邮件，发给了朱冰。在看到这封自荐信后，朱冰惊喜地发现，这个大三学生不仅对课题组近年来关于组蛋白修饰继承性的相关论文都有了解，而且连在“不起眼的杂志”上发的论文都没放过。虽然作为本科生，马润泽提出的科学问题还不够亮眼，但朱冰知道，“这孩子做研究是认真考虑过的”。
“许多学生在自荐时，总说对我的研究方向感兴趣，但一问具体的问题，就支支吾吾，我知道他们只是‘客气一下’。”朱冰笑道。进入朱冰实验室之初，朱冰将一篇关于早期胚胎中异染色质的论文交给马润泽，让他准备接下来的文献报告。从这次汇报开始，马润泽把目光瞄准在了旁着丝粒异染色质领域的未解之谜。
异染色质这一概念早在1928年由德国生物学家Emil Heitz提出。这种染色质在整个细胞周期中始终被核酸染料所浓密着色，它在功能上与1930年发现的第一种经典的表观遗传学现象——位置效应花斑现象密切相关。2000年，德国生物化学家Thomas Jenuwein才发现首个组蛋白甲基化酶SUV39H，该家族蛋白催化的H3K9甲基化修饰是异染色质的分子标志。这一发现是表观遗传学领域的里程碑，掀起了对组蛋白甲基化修饰研究的浪潮。第一，SUV39H家族蛋白是怎样被招募到旁着丝粒区域的？第二，不同物种的旁着丝粒区域序列不保守，那么，为什么这种不保守的序列能招募保守的分子机器？起初，马润泽跟随领域内科学大家的研究方向，认为旁着丝粒区域转录出来的RNA可能启动了异染色质的从头建立，但接连两三年进展寥寥。他心里隐隐意识到，也许国际同行的思路出了问题。为了探究与旁着丝粒异染色质建立有关的蛋白因子，结合朱冰实验室的生化特长，马润泽决定使用生化方法来研究这一问题。首先，他开发了一种能够标记并捕获特定基因组位点邻近蛋白质组的技术，便于在小鼠胚胎干细胞中精准定位和鉴定出旁着丝粒异染色质附近的蛋白质组。面对浩渺的蛋白质组结果，马润泽犯了难。在回顾异染色质研究历史的过程中，他们意识到过去主要是通过遗传筛选的方法去寻找旁着丝粒异染色质的调控因子，但是遗传筛选很难筛选到功能冗余的关键因子，所以候选因子可能是多个同源蛋白。另外，他们预判DNA结合蛋白应该很重要，将目光锁定在了两个高度同源且可能具有DNA结合能力的锌指蛋白上。后来，他们证明了这两个蛋白定位在旁着丝粒异染色质区域，并能招募SUV39H蛋白，从而启动H3K9甲基化修饰和异染色质的从头建立。马润泽告诉《中国科学报》，研究之初跟随国际同行的思路，花了两三年的时间试错，但自己并不后悔：“科学研究就是探索别人不知道的事，所处环境能允许失败，是再好不过的。”
2021年末，马润泽将论文初稿交给朱冰，期待着这项耗费7年的研究能尽早进入投稿流程。不过，朱冰并未翻开论文，而是问：“你想投什么级别的刊物？”在当时的马润泽看来，这论文凝结着读博期间所有的心血，自然要投最好的期刊。但朱冰接下来的话，无异于给他泼了一盆凉水：“如果要投你心仪的期刊，一定要回答一个问题，否则审稿人也会抓住这个问题。”朱冰所说的问题，是一个反直觉的“保守悖论”：在不同物种中，旁着丝粒区域的序列并不保守，由不同的碱基组成。而锌指蛋白通常与特定的DNA序列相互作用来发挥功能。那么不同物种中并不保守的旁着丝粒序列是怎样被保守的蛋白质分子识别的呢？“说实话，当时真挺郁闷的。”马润泽坦承，“当时自己希望能尽快把工作发表出来。”但他很清楚，在回答这个问题前，研究还远不能画上句号。在接下来的一年时间里，马润泽将所有精力都用来攻克这一“保守悖论”。经过进一步的研究，马润泽发现这一作用主要归因于两种锌指蛋白的特殊性质。它们具有相同的锌指指纹，并在脊椎动物间完全保守，这意味着它们能够识别不同物种中相同的DNA序列元件。不同于绝大多数锌指蛋白，这两种锌指蛋白具有较长的连接序列，这赋予了它们灵活识别非连续DNA序列元件的特殊能力，为不同物种旁着丝粒序列在整体上不同但都被这两个锌指蛋白特异性识别提供了解释。至此，马润泽终于攻克了异染色质领域近百年的科学问题，但这些成果没来得及在马润泽硕博连读期间发表，也造成他在读博期间“0发表”的情况。幸而，生物物理所没有博士毕业生必须发表论文的规定。这让马润泽得以在没有发表一篇论文的情况下顺利博士毕业，并留所担任博后，继续相关研究。
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朱冰团队发表在Nature的研究
在朱冰的长期鼓励下，马润泽并不担心自己的能力，他期待在博后出站后检验自己做研究的独立性。朱冰笑着打了个比方：“带学生，就像教小鸭子爬台阶。”在遇到难关时，“鸭妈妈”不能总把跳不上台阶的“小鸭子”抱上去，必须尽早培养孩子们独立跳跃的能力。同样，导师也不能永远托举学生们。因此，在学生们做研究的过程中，朱冰在保障研究经费、进行方向指导的情况下，给了学生们足够的自由度，鼓励他们“逢山开路，遇水搭桥”。“我常和学生讲，有朝一日你们独立了，做了教授、研究员、课题组长了，再也不会有人给你提科学问题，所以一定要在没有独立的时候，培养提出科学问题的眼光、解决科学问题的能力。”朱冰说。几年前，朱冰在朋友圈转发过一句话“A good mentor tells you where to look, but not what to see ”。在他看来，一位好导师，应该告诉学生探索的方向，而非终点的答案。“如果已经知道答案，why bother to see？（何必花工夫去看到呢）”朱冰笑道。
论文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-024-07640-5
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