中国科大九月（下）科研进展

9月13日， Cell Reports 在线发表了中国科学技术大学刘行教授、姚雪彪教授、王志凯研究员合作的题为“ Dynamic phosphorylation of FOXA1 by Aurora B guides post-mitotic gene reactivation ”的文章。该研究发现了书签标识因子FOXA1在细胞有丝分裂期过程中DNA结合模式转变的磷酸化调控机制，以及FOXA1转录凝聚体的形成与功能发挥的分子基础。

9月13日， Cell Reports 在线发表了中国科学技术大学刘行教授、姚雪彪教授、王志凯研究员合作的题为“ Dynamic phosphorylation of FOXA1 by Aurora B guides post-mitotic gene reactivation ”的文章。该研究发现了书签标识因子FOXA1在细胞有丝分裂期过程中DNA结合模式转变的磷酸化调控机制，以及FOXA1转录凝聚体的形成与功能发挥的分子基础。

FOXA1蛋白是一个重要的的先锋转录因子（pioneer transcription factor），同时它也是一个在有丝分裂期结合在染色体上的书签标识因子，（bookmarking factor）”（Nat Rev Mol Cell Biol.20(1):55-64., 2019）。作为先锋转录因子，FOXA1在胚胎发育过程中率先激活转录沉默的异染色质，启动靶基因的表达，从而促进组织和器官的发育和分化。作为书签标识因子，尽管在细胞有丝分裂期过程中FOXA1失去了大量DNA序列依赖的特异性结合，它仍然能够以非特异性结合模式驻留在染色体上，并动态扫描染色体DNA以确保有丝分裂完成后相关基因的转录得以迅速重启（Genes Dev.27(3):251-260., 2013）。然而，FOXA1从DNA序列依赖的特异性结合转变为非特异性结合的调控机制及其书签标识功能的分子机理是领域内尚未解决的重要科学问题。

研究人员首先通过时间分辨邻近交联质谱，发现FOXA1的第221位丝氨酸（S221）在细胞有丝分裂期的动态磷酸化特征，第221位丝氨酸磷酸化在有丝分裂退出时消失，提示FOXA1的第221位丝氨酸受有丝分裂激酶活性调控。生化实验与质谱分析揭示，FOXA1的第221位丝氨酸是Aurora B激酶底物。生物大分子凝聚态实验提示，第221位丝氨酸磷酸化精准调控DNA依赖性FOXA1相分离能力。超高分辨率显微成像分析揭示了 FOXA1蛋白磷酸化、DNA特异性结合、生物大分子凝聚体形成精准调控FOXA1转录的协同机制，为系统解析细胞更新质量控制提供了契机。

事实上，FOXA1转录活性异常导致肿瘤（如：前列腺癌）的发生与发展。中国人群的前列腺癌含有大量的FOXA1突变体。FOXA1转录活性的时空调节为FOXA1突变体介导的前列腺癌演进的有效干预提供靶向策略。

中国科学技术大学的博士研究生张婷和刘帅宇是该论文的第一作者，中国科学技术大学刘行教授、姚雪彪教授和王志凯研究员是该论文的通讯作者。中国科学院合肥肿瘤医院方志友研究员、中国科学技术大学符传孩教授、上海科技大学孙博教授、四川大学华西医院姜浩教授、浙江大学夏鹏教授协同参与该研究。

文章链接：DOI:10.1016/j.celrep.2024.114739

（生命科学与医学部、科研部）

近日，中国科学技术大学曾杰教授团队在单原子催化的晶面效应研究中取得重要研究进展。研究人员通过适当的制备方法，在形貌为截角八面体的二氧化铈最小结构单元上实现了铂在不同晶面上的定向原子沉积。常规的浸渍法制备使铂原子位于八面体侧边占主要暴露的(111)晶面上，而紫外光沉积则使铂原子稳定在截角八面体顶端(100)晶面形成的“纳米口袋”中。不同晶面上的铂单原子展现出迥异的一氧化碳催化氧化性能，其关键影响因素在于不同二氧化铈晶面上铂单原子所处的不同铂-氧配位环境。相关成果以“Facet-dependent diversity of Pt-O coordination for Pt1/CeO2 catalysts achieved by oriented atomic deposition”为题发表于《德国应用化学》杂志（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202411264）。

二氧化铈丰富的表面物理化学性质如原子排布、变价循环、储放氧特性等，与其所暴露的优势晶面密切相关。因此二氧化铈独特的晶面效应，对其上负载的金属物种和催化性能有巨大影响。而在金属-二氧化铈催化剂的晶面效应研究中，暴露不同优势晶面的二氧化铈纳米材料往往其比表面积、晶粒尺寸等物理化学性质也不相同。因此，亟需发展适宜的催化剂制备方法，在控制单一变量的原则下对金属-二氧化铈催化剂的晶面效应进行分析。

前人的研究结果表明，二氧化铈不同晶面的表面性质存在巨大差异。在水或水溶液中，二氧化铈的(100)晶面相比于(111)晶面更容易产生羟基从而阻碍铂前驱体的吸附，因此铂前驱体更容易吸附在(111)晶面上。根据这一特性，本文中选用的铂前驱体四氨合硝酸铂更易吸附在(111)面上，即可采用简单的液相浸渍法，实现铂原子在 (111)晶面上的制备。另外，当氧化物暴露晶面不同时，光生电子转移到表面所需的能量不同。(100)晶面相比于(111)晶面，光生电子更易迁移至表面。本文利用这一特性，采用紫外光沉积技术使铂原子吸附并稳定在(100)晶面上（图1）。

图1.二氧化铈载体的晶面特异性表征

为了进一步揭示铂原子在二氧化铈晶面上的落位，研究人员利用球差电镜结合模拟电镜照片结果和对应的三维曲面图证明不同合成方法将铂沉积在了二氧化铈不同的晶面上，线扫的结果表明铂在二氧化铈上的成功负载（图2）。根据对称性的不同可以得知浸渍法将铂负载在（111）晶面上，光沉积法将铂负载在（100）晶面上。

图2.铂在氧化铈不同晶面上沉积

氢气程序升温还原的结果表明两种催化剂的还原峰温度差别明显，表明其金属-载体相互作用的差异显著（图3）。进一步理论计算的结果表明铂原子在二氧化铈的不同晶面上的稳定性不同。具体来说铂原子在（100）晶面上体现出更低的化学势，因此其还原温度更高。

图3.金属-载体相互作用研究

该项研究受到科技部、国家自然科学基金委、中国科学院等项目资助。曾杰教授、山东大学贾春江教授、南开大学刘锦程研究员为该论文的通讯作者，特任副研究员严涵、博士生雷昊凡、山东大学本科毕业生秦学涛为论文的共同第一作者。

论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202411264

（合肥微尺度物质科学国家研究中心、科研部）

大陆俯冲过程中的流体活动是壳幔间物质与能量交换的重要途径，不仅涉及元素迁移和同位素分馏，还在地球不同圈层的相互化学作用中扮演了关键角色。近日，中国科学技术大学肖益林教授团队与中国地质大学（北京）徐丽娟副教授合作，通过对我国苏鲁造山带花岗质熔体-榴辉岩界面的系统研究，揭示了大陆俯冲带深部流体的强氧化特性及其在元素迁移中的重要作用，为该领域研究提供了新的见解。

研究表明，苏鲁造山带花岗质熔体-榴辉岩界面记录的界面流体形成于苏鲁地体折返初期的超高压阶段，是由俯冲到地幔深度的片麻岩经部分熔融产生的花岗质熔体和榴辉岩同时脱水释放的富水流体混溶形成的。同时，该界面具有复杂的矿物组合（包括石英、蓝晶石、多硅白云母、钠云母、绿帘石，少量的褐帘石、金红石及锆石等），接近界面的榴辉岩表现出稀土元素和高场强元素富集的特征和高Nb/Ta比值（图1a, b），综合指示了该界面流体具有非常强的迁移元素能力，可能代表了一种特殊的地质流体—超临界流体。此外，通过锆石氧逸度、全岩Fe3+/Fe2+比值及Cr同位素的综合证据（图1c, d），进一步证明了界面流体的强氧化性。本研究在结合温压条件、元素迁移行为和氧化还原状态研究的基础上，不仅为自然条件下识别超临界流体提供了明确的标志，也为俯冲带流体的研究提供了新视角（图2）。

图1(a, b)花岗质熔体-榴辉岩界面以及相邻花岗岩和榴辉岩的Nb/Ta比值变化, (c, d)岩性界面-榴辉岩剖面的Cr含量—Cr同位素组成变化

图2界面流体的成因和流体-岩石相互作用图

研究成果最近以“Tracing the Oxidizing State and Element‐Mobilizing Fluids inContinental Subduction Zones: Insights From the Granitic Melt‐Eclogite Interface” 为题发表在国际地球科学领域NI指数收录期刊《Journal of Geophysical Research: Solid Earth》上。中国科大博士生雷静为第一作者，肖益林教授和谭东波特任副研究员为通讯作者。研究得到了国家重点研发计划（2018YFA0702701）和国家自然科学基金（42230304,42073003, 42302050）的联合资助。

论文链接：https://doi.org/10.1029/2023JB028480

（地球和空间科学学院、科研部）

全新世（距今约11,700年以来）是末次冰期结束后气候相对温暖和稳定的时期，其早中期是人类社会从狩猎采集向农业文明转型的关键阶段。了解全新世温度变化历史及其驱动机制，对于应对未来全球气候变化至关重要。然而，目前关于全新世温度变化趋势的认识仍存在争议，古气候重建数据与气候模型模拟结果之间的矛盾，被学界称为“全新世温度谜题”。

中国科学技术大学地球和空间科学学院周鑫教授课题组与国内外同行合作，创新性地利用东亚冬季风强度这一指标来指示东亚冬季温度变化，发现其与年均温变化趋势一致，指出“季节性偏差”难以解释“全新世温度谜题”；进一步通过集成分析全球沙尘记录与沙尘敏感性模拟实验，揭示了沙尘气候效应在破解“全新世温度谜题”中的关键作用。相关研究成果近日以“Enhanced global dust counteracted greenhouse warming during the mid- to late-Holocene”为题发表于国际地球科学领域知名期刊《Earth-Science Reviews》。

古气候重建数据显示，全球温度在全新世早中期达到峰值，中晚期逐渐下降；而气候模型模拟结果则显示，全球温度在全新世中晚期逐渐升高。这两种截然不同的温度变化趋势在科学界引起了广泛的关注。有研究指出古气候重建中大部分温度代用指标通常受控于暖季温度而非年均温，其重建结果不能代表年均温，因而重建记录中的这种“季节性偏差”被认为导致了“全新世温度谜题”的出现。同时，先前的模拟结果也因忽略了地表过程对温度的影响被质疑。

针对这一科学问题，研究团队基于气象观测数据显示的东亚冬季风与冬季温度的紧密联系，提出利用东亚冬季风强度这一大气环流指标指示全新世东亚冬季温度变化的新思路，以东亚地区多条高质量冬季风记录合成了东亚冬季温度指数，发现全新世冬季温度整体呈现先升温后降温的趋势，中全新世温度最高，与全年平均温度变化一致，从而认为“季节性偏差”无法很好地解释“全新世温度谜题”。

在此基础上，研究团队进一步探讨了“全新世温度谜题”出现的可能原因。首先通过集成全球范围内四个沙尘核心区域的45条全新世沙尘重建记录，刻画出全新世沙尘变化历史，发现四个沙尘核心区域在中晚全新世均呈现出沙尘显著增加的趋势。然后对比了全新世全球沙尘合成记录与温度重建记录，发现沙尘显著增加对应于温度重建记录中的降温时期。进而推测，在全新世中晚期，尽管温室气体的持续升高，但是同一时期全球沙尘的显著增加的冷却效应，抵消了温室气体的增温效应甚至引起了全球降温。沙尘敏感性模拟实验结果显示，在加入沙尘强迫后全球平均温度显著降低，进一步强调了沙尘的气候效应在中晚全新世降温中的重要作用，为破解“全新世温度谜题“提供了新的视角。

图1(a)东亚及全球全新世温度重建记录和（b）全新世温度谜题及其各类驱动因子序列

地球和空间科学学院特任副研究员蒋诗威为该论文第一作者，周鑫教授为通讯作者，合作作者包括北京大学刘永岗教授、中国科学技术大学沈延安教授、加州大学洛杉矶分校Jasper F. Kok教授、云南大学陈文教授、加拿大女王大学John P. Smol院士和中国科学院地质与地球物理研究所郭正堂院士等。该项工作得到了国家自然科学基金委基础科学中心项目（42488201）、青年基金项目（42301175）以及国家重点研发计划课题（2022YFF0801101）等的资助。

全文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0012825224002654

（地球和空间科学学院、科研部）

抑癌基因TP53（编码p53蛋白）通常发挥肿瘤监查功能，TP53基因突变后转变为癌基因，是多种肿瘤发生发展的驱动因素。中国科学技术大学生命科学与医学部免疫调节与免疫治疗重点实验室魏海明教授课题组发现，p53可以直接调控免疫细胞的发育、分化与功能，在肿瘤免疫微环境中发挥重要作用。p53突变导致肿瘤干细胞分泌白细胞介素34（IL-34）,IL-34代谢重编程肿瘤相关巨噬细胞，进而抑制CD8T细胞的抗肿瘤免疫。研究成果于2024年9月24日以“Interleukin-34-orchestrated tumor-associated macrophage reprogramming is required for tumor immune escape driven by p53 inactivation”为题，在线发表于Immunity杂志。本研究揭示了p53调控肿瘤免疫微环境的关键机制，并为p53突变的肝癌提供了精准免疫治疗的潜在靶点。

图1 p53突变促进肿瘤免疫逃逸

该研究首先通过构建p53野生型和p53突变型的小鼠自发肝癌模型，结合转录组测序和单细胞测序技术，发现p53突变的肝癌会显著上调IL-34的表达，敲除Il34可以明显抑制肝癌的进展并延长小鼠的生存时间。进一步探索发现，p53直接转录抑制Il34，p53突变会导致肿瘤干细胞分泌IL-34,促使肿瘤相关巨噬细胞(TAM)聚集在肿瘤干细胞的周围。另一方面，IL-34还会上调TAM中CD36的表达，增强TAM对于脂质的摄取并转变为脂肪酸氧化代谢模式，从而使得TAM获得促肿瘤的表型，进而抑制CD8T细胞的抗肿瘤免疫反应。最后该研究还尝试将阻断IL-34-CD36轴和PD-1抗体进行联用治疗p53突变的肿瘤，发现单独的PD-1抗体治疗对于p53突变肿瘤效果不明显，而联合治疗则可以发挥强大的抗肿瘤效应。该研究表明，对TP53基因突变的癌症患者来说，阻断IL-34信号可能是一种有效的个性化免疫疗法。

中国科学技术大学生命科学与医学部免疫调节与免疫治疗重点实验室魏海明教授为本文通讯作者，中国科学技术大学附属第一医院、生命科学与医学部博士后粘志刚和博士生窦莹超为本文第一作者。该研究获国家自然科学基金、CAMS创新基金和中国博士后基金等经费支持。

文章链接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(24)00415-1

（生命科学与医学部）

7月20日，神经影像学权威期刊NeuroImage在线发表了中国科学技术大学心理学系韦正德特任副研究员和张效初教授合作的题为“Higher emotional synchronization is modulated by relationship quality in romantic relationships and not in close friendships”的文章。该研究揭示了浪漫关系质量与情感同步之间的神经机制联系，为情感神经科学领域提供了新的视角和思路。

情感作为社会互动的基础，与人际关系动态紧密相连。先前的研究已经表明，浪漫关系中的伴侣在情感表达上通常比朋友更加直接和积极，且对情感亲密度的期望也更高。然而，关于浪漫关系中情感处理的独特神经机制，尤其是非互动情境下的研究，仍相对匮乏。

研究团队通过EEG超扫描技术，对26对情侣和25对密友在观看情感视频时的神经活动进行了同步记录。结果显示，情侣在情感同步方面显著高于密友，特别是在前额叶皮层（PFC）的神经同步上表现更为显著。进一步分析发现，情侣之间的情感同步程度与其关系质量呈正相关，而神经同步则与关系质量呈负相关。这表明，高质量的浪漫关系促进了情感同步，而神经同步可能作为情感同步的补偿机制，在关系质量下降时发挥作用。

此外，研究还发现，在右侧颞叶区域，密友之间的神经同步高于情侣，尽管这种同步与关系质量无显著相关性，但仍提示了不同人际关系中神经活动的差异性。

该研究不仅增进了我们对浪漫关系如何影响情感同步的理解，还展示了EEG超扫描技术在区分不同人际关系中的有效性。未来研究将进一步探讨其他影响情感同步的因素，如共同经历的时间、频率等，以全面揭示情感同步的神经机制。

中国科学技术大学生医部的博士研究生陈奕均是该文章的第一作者，中国科学技术大学韦正德特任副研究员和张效初教授是该文章的通讯作者。本项目得到了国家自然科学基金、脑科学与人类脑智能技术国家重大项目、教育部哲学社会科学研究重大项目、CASVPST丝路科学基金、中国科学院合肥大科学中心协同创新培育基金、国家重点研发计划的支持。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S105381192400226X

（人文与社会科学学院 心理学系）

8月30日，国际精神病学权威期刊Translational Psychiatry在线发表了中国科学技术大学心理学系韦正德特任副研究员和张效初教授合作的题为“The interaction of oxytocin and nicotine addiction on psychosocial stress: an fMRI study”的文章。该研究揭示了催产素（OXT）在缓解心理应激方面的复杂作用，特别是针对吸烟者的效果减弱现象，并探索了通过经颅直流电刺激（tDCS）恢复其有效性的新方法。

催产素作为一种神经肽，已知在健康个体中具有显著的抗焦虑作用，能够减少主观应激反应和神经内分泌应激反应。然而，在吸烟者中，这种抗焦虑效果似乎被削弱。

研究团队招募了包括健康对照者和吸烟者在内的参与者，通过功能性磁共振成像（fMRI）和tDCS技术，评估了催产素在心理应激任务中的影响。实验结果显示，在健康对照组中，催产素显著降低了主观应激评分和唾液皮质醇水平，但在吸烟者中，这种效果并不明显。

为了进一步探索恢复吸烟者对应激反应敏感性的方法，研究团队采用了tDCS技术，对吸烟者的大脑右侧颞上回前部（anterior rSTG）进行了阳极刺激。结果显示，经过tDCS刺激的吸烟者，在催产素作用下，其主观应激评分和唾液皮质醇水平显著降低，表明tDCS可能恢复了吸烟者对催产素应激缓解作用的敏感性。

此外，研究还通过心理生理交互（PPI）分析发现，吸烟者在接受催产素治疗后，右侧颞上回前部与右侧额中回（rMFG）之间的功能连接减弱，而tDCS刺激则能够改善这种功能连接的减弱，从而增强催产素的抗应激效果。

这项研究不仅揭示了催产素在吸烟者中抗焦虑效果的减弱现象，还提供了通过tDCS技术恢复其有效性的新方法。这一发现对于理解心理应激的神经机制以及开发针对吸烟者的新型抗应激干预措施具有重要意义。

中国科学技术大学生医部的博士研究生任劼成是该文章的第一作者，中国科学技术大学韦正德特任副研究员和张效初教授是该文章的通讯作者。本项目得到了国家自然科学基金、脑科学与人类脑智能技术国家重大项目、教育部哲学社会科学研究重大项目、CASVPST丝路科学基金、中国科学院合肥大科学中心协同创新培育基金、国家重点研发计划的支持。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41398-024-03016-5

（人文与社会科学学院 心理学系）

近日，中国科学技术大学微电子学院龙世兵教授和高南特任研究员团队在自旋神经形态器件研究中取得新进展。研究团队基于反铁磁氧化钴材料，成功开发了具有非线性响应特性和短时存储特性的神经形态器件，并展示其了在储池计算及多维度信息处理方面的应用潜力。该成果以“An Antiferromagnetic Neuromorphic Memory Based on Perpendicularly Magnetized CoO”为题，近期发表在国际知名学术期刊《Nano Letters》上，并被选为封面论文。

图1. Nano Letters论文封面

后摩尔时代硅基器件的发展受到严峻的挑战，自旋电子器件凭借其低功耗、高工作速度、抗辐照等特性而备受关注。相比于传统的铁磁材料，反铁磁材料由于其原子尺度交错的磁矩分布，具有更快的速度和更高的稳定性，是开发自旋神经形态器件的理想候选材料。然而，现有的绝缘反铁磁材料大多不具备面外各向异性，较大程度限制了其集成潜力；此外，神经形态计算进一步对器件提出了非线性响应、短时存储等新的要求。因而构建反铁磁神经形态器件是当前自旋电子学领域的一个挑战。

针对上述挑战，研究团队基于(111)取向的氧化钴/铂双层结构，实现了巨大的面外磁各向异性。利用器件在自旋轨道力矩作用下磁矩部分翻转的非线性特征以及在热激发下的自发弛豫特性，实现了全电学读写，且具有非线性响应和短时存储能力的自旋神经形态器件，并验证了其可以在手写数字识别和量子纠缠态分类等储池计算任务中实现高的识别率。进一步，基于器件的双向弛豫特性，提出并验证了其在多维度信息处理方面的独特优势。

图2.反铁磁神经形态器件及其应用展示(a)器件结构 (b)器件的衰减特性 (c)器件的非线性电学响应(d)器件在多维度信息处理方面的应用

该工作首次基于纯反铁磁体系实现了自旋神经形态器件，并为进一步利用反铁磁材料的优势，开发超高集成度和超高运算速度的类脑计算系统奠定了基础。

中国科学技术大学高南特任研究员和龙世兵教授为论文共同通讯作者，博士生向学强为论文第一作者。此项研究工作得到了中国科学院稳定支持基础研究领域青年团队项目、国家自然科学基金项目的资助，并得到了中国科学技术大学微纳研究与制造中心的支持。

论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.4c02340

（微电子学院）

近日，中国科学技术大学合肥微尺度物质科学国家研究中心曾杰教授、耿志刚特任教授、电子科技大学夏川教授合作，仅以空气和水为原料，通过多步串联反应，实现甘氨酸的定向合成。相关成果以“Oriented Synthesis of Glycine from CO2, N2, and H2O via a Cascade Process”为题发表于《德国应用化学》杂志（Angew. Chem. Int. Ed. 2024,e202411160）。

氨基酸是构成蛋白质和多肽的基石，在生物体中扮演着重要的角色。云层中的闪电驱动空气和水发生反应，形成氨基酸，这被认为是生命起源的第一步。然而，闪电过程发生的化学反应非常复杂，所得到的氨基酸也不是单一类型的氨基酸。因此，探索以空气和水为原料，在环境条件下定向合成单一类型的氨基酸，对理解生命起源过程具有重要意义。

在这项工作中，研究人员开发了一条在环境条件下，仅以空气和水为原料定向合成甘氨酸的路线（图1）。

图1.仅以空气和水为原料定向合成甘氨酸的反应路线设计图

整个过程由三个主要步骤组成，分别是二氧化碳转化、氮气固定以及定向碳氮偶联。在第一个步骤中，二氧化碳首先在非质子电解质中发生碳碳偶联，形成草酸盐。草酸盐经过酸化结晶制备纯草酸。随后，对草酸进行电还原制备出乙醛酸。在第二个步骤中，采用锂介导的电化学固氮方法制备氨，产物分离后将其与氧还原反应产生的过氧化氢在温和条件下反应合成出羟胺。在第三个步骤中，羟胺和乙醛酸发生碳氮偶联的自发反应，生成乙醛酸肟，并通过进一步的电还原反应得到目标产物甘氨酸。通过除杂和结晶，研究人员最终仅以空气和水为原料，在实验室中合成出了5.1588克高纯度的固体甘氨酸（图2）。

图2.仅以空气和水为原料定向合成甘氨酸的催化性能及产物甘氨酸的实物照片

本工作开发的定向合成路线，从二氧化碳到甘氨酸的碳选择性达到97.7%，从氮气到甘氨酸的氮选择性高达98.7%。同时，合成甘氨酸的总能量转换效率高达5.9%，优于自然界的光合作用。这项工作有望推动以空气和水为原料的绿色制造和生命起源研究。

此项研究得到科技部重点研发、中国科学院先导专项、国家自然科学基金、中国科学技术大学青年创新重点基金等项目的支持。曾杰教授、耿志刚教授和电子科技大学夏川教授为通讯作者。特任副研究员孔祥栋、电子科技大学博士后刘春晓和化学物理系博士研究生徐子凡为共同第一作者。

论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202411160

（合肥微尺度物质科学国家研究中心、科研部）

组胺是一种广泛分布的生物胺，是中枢神经系统中的神经递质，也是免疫系统、肠道和皮肤中的重要信号分子。组胺在人体中广泛存在，由肥大细胞、肠嗜铬样细胞和神经元等细胞分泌，参与一系列重要生理过程的调节，包括过敏反应、胃酸分泌、觉醒和炎症反应等。许多组胺功能由 G 蛋白偶联组胺受体介导，其中包括四个成员，H1R、H2R、H3R 和 H4R。

事实上，长期以来人们一直认为组胺释放引起的炎症反应是由组胺 H1 受体介导的，而 H1 受体拮抗剂（通常称为抗组胺药）多年来一直用于治疗过敏。常用的组胺H1受体拮抗剂，如苯海拉明、异丙嗪、氯苯那敏等，是目前应用最广泛的非特异性抗过敏药物。此外，H2受体拮抗剂，如西咪替丁、尼扎替丁、雷尼替丁等，被广泛用于抑制胃酸过度分泌，治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、胃食管反流、胃灼热等消化性溃疡病。此外，H3R拮抗剂匹特里赞特（Waxx^®）已获批用于治疗发作性睡病和阻塞性睡眠呼吸暂停（Ozawade^®）。组胺受体激动剂的药物开发进展则相对滞后。H1R的激动剂在理论上有可能调节神经系统的认知、觉醒等功能，但在外周组织中有促炎作用，目前定位的困难使其难以作为相关疾病的药物进行开发。H2R的激动剂则被研究发现有可能用于急性髓性白血病的治疗。H3R集中分布于神经系统，其激动剂不会在外周组织中引起副作用，因此很有潜力作为相关神经系统疾病如强迫性障碍的药物。H4R的激动剂也具有促炎作用，但用于疾病治疗的可能性有待于进一步研究。

2024年9月27日，中国科学技术大学龚为民课题组与山东大学孙金鹏课题组合作在Nature Communications杂志在线发表了题为Structural basis of ligand recognition andactivation of the histamine receptor family的研究论文，系统报道了在内源性组胺或其他合成配体存在下，四种组胺家族受体亚型与四种不同的下游 G 蛋白复合的九种低温电子显微镜 (cryo-EM) 结构。该研究为理解所有四种组胺受体的配体识别和 G 蛋白偶联提供了一个结构框架，这可能有助于合理设计针对这些受体的配体。

图 组胺受体与相应 G 蛋白复合体的整体结构

研究人员发现在组胺结合的H1R-Gq、H2R-Gs/q、H3R-Gi和H4R-Gi复合物中，酸性残基D3.32在组胺识别中起着关键作用，正如许多G蛋白偶联受体（GPCRs）在识别生物胺类分子时一样。同时，所有组胺受体的两个疏水残基Y/V^3.33和Y^6.51与组胺相互作用。D^3.32-Y/V^3.33-Y^6.51基序在所有组胺受体中共享，表明该基序在组胺识别中起着关键作用。有趣的是，组胺在H3R和H4R的配体口袋中的结合方向与在H1R和H2R中的观察结果相反，这源于咪唑环旋转了约180°。进一步的结构和序列比较以及突变研究发现，H1R和H2R的TM6中保守的F^6.52X₂F^6.55和H3R与H4R的TM7中的F^7.39X₃W^7.43是决定这些不同结合方向的关键因素。结构比较显示，H1R和H2R的配体结合口袋与H3R和H4R的明显不同。H1R和H2R中存在两个特定口袋（正构口袋和次级结合口袋），而H3R和H4R中则存在三个特定口袋（正构口袋、次级结合口袋以及跨膜亚口袋）。这些口袋中的残基差异可以用于设计特异性靶向组胺受体成员的配体。此外，结构和药理学分析表明，immethridine（H3R选择性配体）刚性吡啶环与 H3R 中 L4017.42的特异性相互作用是其对 H3R 而非 H4R 选择性的关键决定因素。H3R 中的 L401^7.42与 H4R 中的 Q347^7.42之间的序列差异也可以用于设计专门靶向 H3R 或 H4R 的配体。

此外，研究人员发现在H2R胞质侧的ICL3是Gs/Gq耦合差异的决定因素。一个有趣的后续问题是，不同的组胺受体成员如何选择性地与Gs或Gi/Go蛋白耦合。研究人员通过更深入的结构和药理学分析发现，H2R的TM5与Gs更紧密的结合方式，以及H3R和H4R的R^34.54-F/V^6.25-R^6.29基序与Gi/Go的独特相互作用，是不同组胺受体成员之间Gs和Gi/o选择性的基础。此项研究不仅可以进一步加深我们对整个组胺受体家族配体识别、激活及G蛋白耦合机制的理解，还可能有助于设计选择性靶向组胺受体家族成员的配体。

中国科学技术大学龚为民教授、山东大学孙金鹏教授、肖鹏教授和中国科学技术大学特任副研究员张旋（现University of Pittsburgh博士后）为该论文的共同通讯作者，中国科学技术大学张旋博士、刘桂兵博士、山东大学博士生钟亚妮、张茹，山东大学硕士生杨传承为本论文共同第一作者。此外，本研究中冷冻电镜数据在中国科学技术大学冷冻电镜中心收集，冷冻电镜中心高永翔博士也为该工作作出了重要贡献。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-52585-y

（合肥微尺度物质科学国家研究中心、科研部）

近日，中国科学技术大学生命科学与医学部瞿昆教授课题组、北京生命科学研究所黎斌研究员课题组，以及中国科学技术大学数学科学学院陈发来教授课题组联合完成了一项大规模研究。他们通过对百万量级单细胞多组学数据进行分析，系统评估了14种单细胞模态预测算法和18种单细胞多组学整合算法的性能。该研究成果以题为“Benchmarking algorithms for single-cell multi-omics prediction and integration”的论文，于2024年9月25日在线发表于国际知名学术期刊《Nature Methods》。

单细胞多组学技术（如CITE-seq、REAP-seq、SHARE-seq和10x Multiome等）的发展，为深入理解细胞功能和复杂的基因调控机制提供了前所未有的机遇。然而，湿实验方法通常伴随高成本、数据质量有限以及批次效应等挑战。为克服这些局限，生物信息学家基于统计模型和人工智能技术，开发了多种算法。这些算法不仅能够利用单细胞转录组数据推断同一细胞内的蛋白质丰度和染色质可及性信息，还通过将不同模态的数据映射到统一的特征空间实现数据整合，去除批次效应。这些工具大大提升了现有单细胞数据的解析能力。然而，面对海量数据和众多算法，研究人员往往难以判断哪些工具最适合他们的研究，因此，对这些算法进行基准测试（benchmarking）尤为重要。

在本次研究中，团队收集了来自47个数据集的上百万个单细胞多组学数据，涵盖多个生物样本和实验平台。他们设计了一套全面的评估流程，结合算法的准确性、鲁棒性和计算资源消耗等多维度指标，系统评估了领域内最常用的算法。结果显示，在蛋白质丰度预测方面，totalVI和scArches表现最为优异；在染色质可及性预测中，LS_Lab算法排名领先。在多组学整合分析中，Seurat、MOJITOO和scAI在垂直整合上表现突出，而totalVI和UINMF在水平整合和马赛克整合任务中展现了卓越性能。这一研究不仅为算法设计提供了新思路，还为未来多组学数据的分析和应用奠定了重要基础。为帮助科研人员选择合适的分析工具，研究团队在GitHub上发布了完整的分析流程、代码和测试数据集，供同行使用和改进。

研究团队还通过深入探讨这些算法的数学原理，发现降噪处理是提高单细胞数据预测精度的关键。在性能评估中，机器学习算法（如基于奇异值分解的LS_Lab和Guanlab-dengkw）以及基于概率模型的深度学习算法（如totalVI）均表现出显著优势。然而，研究还指出，现有模态预测算法在某些关键蛋白的预测性能上仍有待提升，染色质可及性预测的准确性也需进一步优化。

图.评估流程示意图

该研究由瞿昆教授、黎斌研究员和陈发来教授共同指导并担任通讯作者，博士后胡银雷、博士生万思远和罗袁涵宇为共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金、科技部重点研发专项等多项资助，中国科学技术大学超级计算中心及生命科学学院生物信息学中心为项目提供了关键计算资源支持。

在组学大数据时代，对复杂数据的精确解析需要依赖生物学与数学、计算机科学的深度融合。跨学科合作不仅推动了生物医学领域的创新发展，也为未来研究提供了新的可能性。此次研究的成功正是多学科背景团队密切合作的结果，充分展示了学科交叉在现代生物学研究中的重要性。通过这样的合作，研究团队期望进一步推动单细胞多组学技术在科学研究中的广泛应用，为基础研究和临床应用提供新的洞见。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41592-024-02429-w

（生命科学与医学部、数学科学学院、科研部）

中国科学技术大学中国科学院微观磁共振重点实验室彭新华教授、江敏副教授团队在量子精密测量方面取得了重要进展，成功制备出具有协同效应的原子核自旋，使核自旋相干时间延长到9分钟，并观测到协同自旋对极弱磁场的量子放大现象。进一步，提出了协同量子精密测量新技术，磁场测量的灵敏度突破了碱金属原子的标准量子极限。相关研究成果以“Cooperative spin amplifier for enhanced quantum sensing”为题发表于国际著名学术期刊《物理评论快报》[Phys. Rev. Lett.133, 133202 (2024)]。美国物理学会网站Physics Synopsis栏目以“Gases Team Up for Enhanced Coherence”为题对该研究成果进行了亮点报道。

量子系统的相干性对于量子技术的发展至关重要。对于量子精密测量技术而言，更长的相干时间通常意味着更高的测量性能，例如更高的磁力计灵敏度和原子钟精度。然而，局部噪声和磁场不均匀性等不利因素会破坏量子系统的相干性，限制其相干时间。因此，如何增强量子系统的相干时间一直是一个具有挑战性的科学问题。针对这一难题，彭新华教授、江敏副教授团队创新性地提出了基于协同自旋的量子相干增强技术。与独立自旋不同，协同自旋之间存在一定的关联性，能够相互感知。该方案通过碱金属原子测量惰性气体的核自旋，再将信号转化为磁场，实时反馈到核自旋上。在这种情况下，单个核自旋可以根据集体的状态校正自身的相位误差，最终达到增强自旋相干时间的效果。该技术将核自旋的相干时间从约30秒延长到约540秒[见图(a)]。利用相干时间延长的协同核自旋，该工作构建了一种新型的磁场量子放大器，成功实现三个数量级的磁场放大[见图(b)]。进一步，该工作将协同量子放大技术应用于极弱磁场测量，磁场灵敏度达到4fT/Hz1/2，超越了所使用碱金属磁力计本身的自旋投影噪声极限。

图：(a)惰性气体核自旋相干时间延长。(b)基于协同自旋的磁场放大。

该工作在量子精密测量和基础物理领域具有潜在的应用价值。一方面，该方案适用于更广泛的实验体系，包括碱金属自旋和金刚石缺陷等。此外，协同增强技术也可以推广到其他量子传感技术，例如共磁力计和原子陀螺仪，有望大幅提升相应的传感性能指标，形成一类全新的“协同量子传感器”。另一方面，更高的探测灵敏度将有助于超越标准模型的基础物理研究，为暗物质、第五力等奇异物理搜寻提供全新手段。未来，通过选择自旋破坏截面更小的惰性气体-碱金属混合原子体系，有望进一步提高磁场测量灵敏度，突破0.1fT/Hz^1/2的测量精度，创造磁场测量新纪录。这将为极弱磁场科学研究提供前所未有的测量精度，孕育重大科学新发现。

中国科学院微观磁共振重点实验室博士研究生徐旻翔为该论文的第一作者，彭新华教授、江敏副教授为该文通讯作者。该研究得到了科技部、国家自然科学基金委、中国科学院的资助

论文链接：https://journals.aps.org/prl/abstract/10.1103/PhysRevLett.133.133202

Synopsis in Physics：https://physics.aps.org/articles/v17/s116

（中国科学院微观磁共振重点实验室、物理学院、中国科学院量子信息和量子科技创新研究院、科研部）

近日，中国科学技术大学微电子学院特任教授孙海定iGaNLab课题组开发了一种具有光能量自监测、自校准、自适应能力的三维垂直集成深紫外发光器件阵列，并将它们成功应用于新型无掩膜深紫外光刻技术中。该研究首次提出将深紫外微型发光二极管（micro-LED）阵列作为光源应用于无掩膜深紫外光刻技术。在被广泛应用于集成电路芯片制造的步进式光刻机技术之外，本技术提出利用每颗micro-LED具有高能量密度、高分辨率、高集成度、低能耗等特点，为实现高精度深紫外光刻提供了一种新的路径和方法。这项研究成果以“Vertically Integrated Self‐Monitoring AlGaN‐Based Deep Ultraviolet Micro‐LED Array with Photodetector Via a Transparent Sapphire Substrate Toward Stable and Compact Maskless Photolithography Application”为题，发表于光学领域重要期刊《Laser & Photonics Reviews》。

光刻技术在集成电路芯片制造过程中扮演着至关重要的角色，是现代半导体、微电子及信息产业的关键核心技术之一。在芯片制造过程中，光刻工艺的费用占总加工成本的约30%，耗费时间约45%。传统光刻技术包括光学光刻、极紫外光刻和X射线光刻等，均需依赖掩模板来控制光的传播路径，从而将图案精确投射到感光材料上并精准复现在半导体晶圆上，最终实现芯片微纳结构的加工与制造。然而，这类技术不可避免地增加了芯片制造的复杂性和成本，且由于传统光刻机高昂的成本和复杂的系统构造，我国在光刻相关技术领域一直受制于国外的封锁和技术垄断。

20世纪90年代起，低成本、高分辨率无掩膜光刻技术便成为了光刻技术研究的前沿热点之一，但已开发的相关技术专利主要集中于欧美、日本和韩国等国家，技术壁垒较高。在此背景下，孙海定教授iGaN团队创新性地提出并实现了一种基于深紫外micro-LED阵列作为光源的无掩膜深紫外光刻系统。该团队通过多年在紫外micro-LED的研究和积累，针对深紫外micro-LED的外延结构[Optics Letters 47: 4187, 2022]、器件尺寸[Optics Letters, 46: 3271, 2021]、侧壁形貌[Optics Letters, 46: 4809, 2021]以及几何形状[IEEE Electron Device Letters 44:1520, 2024]进行了系统性设计和优化，大幅提升了每颗microLED的发光效率、发光功率、调制带宽以及它们在日盲紫外光探测、成像和传感等方面的多功能性及优越的芯片性能，并成功构建了基于深紫外micro-LED的阵列系统[Journal of Semiconductors 43:062801, 2022;IEEE Electron Device Letters 44:472, 2023]。更进一步，通过构建集发光与探测于一体的片上光电集成芯片，实现了片上和片间光通信系统应用[Laser & Photonics Reviews, 18: 2300789, 2024;Advanced Optical Materials, 2400499, 2024]。

在本次研究中，团队利用深紫外micro-LED具备的超小尺寸、超高亮度、长寿命及低功耗等优势，进一步开发了集自监测、自校准、自适应功能于一体的深紫外显示光电集成芯片，并应用于无掩膜深紫外光刻系统，实现了国际上利用该新型紫外光源进行无掩膜光刻技术的探索。在追求高效率、小尺寸深紫外micro-LED及其阵列的研究基础上，团队提出了一种集深紫外micro-LED阵列发光与光电探测器与一体的三维垂直集成芯片架构，如图1（a）-（b）所示。在该三维垂直集成架构中，深紫外micro-LED阵列向下发射的紫外光子可以穿透过透明的蓝宝石衬底并被衬底背面的紫外探测器捕获，以实现LED和探测器之间的“光子互连与集成”，从而进行高效的光信号传输。此外，通过搭建外部电路反馈系统，如图1（c），团队展示了深紫外micro-LED阵列光输出能量密度的自发稳定和自动校准。最终，该系统不仅可以监测阵列器件光输出能量密度随时间的波动变化，还可以不断提供反馈信号以确保恒定的光输出功率和光功率密度。这种高功率密度、高稳定性、高集成度和低功耗微型紫外光源的提出，为最终实现紧凑、便携式和低成本无掩膜深紫外光刻技术打下扎实的光源基础。

图1.（a）深紫外micro-LED与光电探测器（PD）三维垂直集成芯片架构。（b）深紫外LED外延层与薄膜光电探测器截面的扫描电子显微镜图像。（c）基于双面垂直集成器件搭建的具有自校准、自监测功能的稳定发光系统示意图

如图2（a）所示，基于所搭建的电路反馈系统，可以明显的观察到未加入系统反馈的深紫外micro-LED阵列的发光强度随着时间的推移逐渐降低；反观加入具有自监测和自校准反馈功能的器件仍然保持较高的发光强度，可以实现长期稳定运行。同时，基于该反馈系统展示了一个具有564 PPI高像素密度的集成深紫外micro-LED阵列，利用该集成阵列持续稳定的显示字母“U”，并对旋涂有SPR955光刻胶的硅片进行深紫外无掩膜光刻工艺进行曝光，显影后成功地在硅片上显示出清晰的“U”型图案，如图2（b）-2（d）所示。该研究充分展示了传统microLED技术不仅在高清晰显示领域有着巨大的应用基础，同时在高分辨、高精度光刻技术领域也具备重要的应用潜力。

图2.（a）无反馈信号与加入反馈信号的深紫外micro-LED阵列随时间变化的发光照片。（b）制备的micro-LED阵列的倾斜扫描电子显微图像。（c）显示“U”的深紫外micro-LED阵列光学图像。(d)经过显影后，硅衬底上光刻胶(SPR955)的光学图像。

综上，该研究提出了一种集深紫外micro-LED阵列发光与光电探测器与一体的三维垂直集成芯片架构，实现了宽禁带半导体铝镓氮（AlGaN）基发光阵列与光电探测器通过透明蓝宝石衬底进行了垂直光电集成，并展示了一种在单个芯片上实现垂直光子互联的可能性。通过此集成系统，不仅突破了传统单片光电集成系统大部分只能通过水平方向或者在衬底（硅、蓝宝石等）的同一晶面上进行光互联和器件集成的局限性，更借助此输出功率恒定的新型发光器件阵列架构，展示了其在无掩模光刻技术方面的应用潜力，并为未来发展高集成度、功能多元的三维光电集成系统奠定了基础。

下一步，团队将着力攻关如何进一步缩小单颗micro-LED和探测器的器件尺寸和几何形貌，提升单位面积内器件阵列的密度和集成度，并优化器件的单颗性能和在大晶圆上的性能均一性，为下一步实现更高精度的无掩膜紫外光刻技术打下基础。同时，团队所提出的巧妙利用透明蓝宝石衬底构建发光和探测一体化三维垂直集成芯片架构，也为研制高集成度光子芯片提供了一条新的路径和解决方案，使其能广泛的适用于包含三维集成光电系统、无掩膜光刻在内的各种光电集成系统等应用场景。

此项研究工作得到国家重点研发计划项目、国家自然科学基金项目、中国科大双一流建设经费、中央高校基本科研基金等专项经费的资助，也得到中国科大微电子学院、中国科大微纳研究与制造中心和安徽省格恩半导体公司的支持。我校孙海定教授为论文通讯作者，博士后余华斌和硕士研究生姚继凯为论文的共同第一作者，武汉大学刘胜院士为本项目的顺利展开提供了方向性和应用指导。

Laser & Photonics Reviews2401220，2024 论文链接：https://doi.org/10.1002/lpor.202401220

Laser & Photonics Reviews, 18: 2300789, 2024; 论文链接：https://doi.org/10.1002/lpor.202300789

（微电子学院、科研部）