毕井泉：我国仿制药的历史和未来，防止把一致性评价变成“一次性评价”

我国2015年改革药品审评审批制度，重要内容之一是提高仿制药标准，要求所有新批准上市仿制药都要与原研药质量疗效一致；对过去批准上市的仿制药，按与原研药质量疗效一致的原则进行“补课”，这就是仿制药“一致性评价”。

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仿制药审批标准的演变

我国仿制药上市标准经历了认识逐步深化、标准逐步提高的过程。本质变化在于，2007年把生物等效性试验、2015年把原研药作为参比制剂纳入仿制药上市审批标准。仿制药的一致性评价就是在这个过程中提出来的。

2007年以前仿制药需要做到与药典规定的药品标准一致

新中国成立后，为了加强药品管理，国家卫生主管部门即组织编撰《中华人民共和国药典》（以下简称《药典》），收录所有已经在国内生产药品标准及检验方法，每五年修订一次。《药典》载入的药品标准即为国家药品标准，并区分出由地方卫生、药品管理部门批准生产的药品标准。

1984年全国人大常委会公布了《药品管理法》，明确“新药，指我国未生产过的药品”，但未提出仿制药的概念。上个世纪90年代我们国家开始建立现代药品监管制度，成立了国家药品监督管理局。1999年发布《仿制药品审批办法》，明确“仿制药品系指仿制国家已批准正式生产、并收载于国家药品标准的品种”，规定“仿制药品的质量不得低于被仿制药品，使用说明书等应与被仿制药品保持一致”，但并未规定被仿制药品如何选择的标准。仿制药“凡需进行人体生物等效性试验的，须经省级药品监督管理部门批准后方可进行”。人体生物等效性试验并不是强制性的要求。

2001年修订的《药品管理法》规定，生产新药或者已有国家标准的药品的，须经国务院药品监督管理部门批准，并发给药品批准文号。这里未采用仿制药的概念，但“生产已有国家标准的药品”，就是指仿制药。“已有国家标准”，即载入《药典》规定的药品标准。

2002年发布的《药品注册管理办法》废止了《仿制药品审批办法》，并规定“申请已有国家标准的药品注册，一般不需要进行临床研究”。2005年发布修订的《药品注册管理办法》沿用了上述规定。

在这个时期，仿制药上市不需要做生物等效性对照试验，只需按照国家药典规定的药品标准检验合格即可批准生产。

2007年修订的《药品注册管理办法》（以下简称《办法》）又明确提出仿制药的概念，一个重大变化是要求仿制药需要与参比制剂做生物等效性试验。《办法》规定，“仿制药申请是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请。”“仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究”。《办法》附件中规定“应当进行生物等效性试验。”《办法》规定，“生物等效性试验，是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。”

以2007年《办法》为标志，我国在仿制药审批中正式引入与参比制剂做生物利用度的研究，需要在药学等效的基础上做到与参比制剂生物等效。

把药品审批标准由《药典》规定的检验方法提高为与已经批准上市药品作对照试验，而且需要做生物利用度的对照研究，这是一个历史性的进步，标志着我国药品监管不仅仅关注药品的物质属性，而且开始注意药品的临床疗效。

2015年8月印发的《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号，以下简称国务院44号文）对仿制药做了重新定义，明确将仿制药由“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”，即所有申请上市的仿制药，都必须与原研药质量疗效一致。

国务院44号文沿用了2012年《国家药品安全“十二五”规划》仿制药一致性评价的提法，明确参比制剂为原研药或国际公认的同种药品。之所以加上了“国际公认的药品”，主要是存在原研药因种种原因可能退市已找不到的情况。

国务院44号文提出允许在说明书和标签上标注通过质量一致性评价的标识，还提出在临床应用、招标采购、医保报销等方面的给予政策支持。

国务院44号文把仿制药参比制剂确定为原研药，实现了我国仿制药审批与国际标准接轨。

上个世纪80年代，美国率先简化了仿制药审批程序。过去仿制药上市，与创新药审批标准和程序相同，需要完成药物有效性和安全性的全部（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期双盲随机对照试验）临床试验验证，并提交完整的新药上市申请（NDA）。为了解决药物可及性问题，促进市场竞争，美国1984年通过了《药品价格竞争与专利期限恢复法案》（即“哈奇—瓦克斯曼法案”）。该法案为仿制药设立了一个更简化的审批程序，允许仿制药企业提交简化的新药申请（ANDA），把仿制药上市需要做完整的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验，改为做临床生物等效性试验。一般情况下，仿制药生产企业需要选择18~24对受试者，采用双盲随机分组方式，分别服用原研药和仿制药，然后在不同时间点抽取受试者的血样，检测血液中药品活性成分的浓度，形成血药浓度曲线。若仿制药的血药浓度曲线落在原研药的80%~125%之内，并符合统计学的要求，即为生物等效。药学等效加生物等效，即视为临床疗效等效。这就大大降低了仿制药上市的时间和成本，促进了市场竞争，更好地实现药物可及和对原研药的替代。

此外，作为对专利药企业一种补偿，也是回应专利药企业提出的专利期过短、不能回收研发成本的诉求，对专利药给予专利期补偿和数据保护。专利期补偿计算方法为，政府审评审批耽误一天补一天，临床试验耽误一天补半天，补偿最多不超过5年，补偿后市场独占时间不超过14年。

日本和欧盟分别于1987年和1992年采纳了类似做法。

我国2015年把仿制药标准提高到与原研药质量疗效一致，实现仿制药审批标准与国际接轨，比美国晚了31年；2022年修订《专利法》引入药品专利期补偿制度，比美国晚了38年。

不同的是，美国是在不降低标准的前提下减少了临床试验的要求，用人体生物利用度试验和生物等效试验取代完整的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验；我国则是提高标准的基础上提高了要求，仿制药必须同原研药质量和疗效一致。

2015年改革意义在于确保所有仿制药都能基本达到原研药的疗效水平，防止仿制药疗效与原研药差距越来越大。仿制药与原研药的生物利用度不可能完全相同，在规则与科学技术标准设计上一般允许有不超过20%的偏差。按照2007年的办法，与已经上市的药品作对照试验，理论上就存在第一个仿制药可以达到原研药疗效的80%；第二个仿制药再仿第一个仿制药，其疗效就会下降到64%。

简化药品审批程序，提高药品审评审批效率，对仿制药发展也起到了极大促进作用。国务院44号文件明确，“实行药品与药用包装材料、药用辅料关联审批，将药用包装材料、药用辅料单独审批改为在审批药品注册申请时一并审评审批”，“将仿制药生物等效性试验由审批改为备案”，显著提高了药品研发质量和审评审批效率。

2007年修订的《药品注册管理办法》提要求仿制药需要与参比制剂做生物等效性试验，但对2007年以前批准上市、没有做过生物等效性试验的仿制药疗效如何验证？2007年的《办法》中没有规定。

2012年初国务院印发的《国家药品安全“十二五”规划》中要求，对历史上没有做过生物等效性试验的药品需要进行一致性评价，算是对2007年《办法》漏洞的一个弥补。当时的提法是，“对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成，未通过质量一致性评价的不予再注册。”对过去批准的仿制药进行一致性评价，为解决历史遗留问题找到了一个出路。

“2012年《国家药品安全“十二五”规划》印发后，国家食品药品监督管理局即开展了仿制药一致性评价的方法研究工作。

受日本经验的影响，药监部门申请了专项资金，分给18个省市药检所研究体外溶出曲线评价方法，但进展很慢。”

2015年提高药品审批标准后，对历史上的仿制药进行一致性评价的认识，进一步深化为按照新的药品审批标准“补课”——即按照原研药的标准“补课”。

国务院44号文重申推进仿制药质量一致性评价。明确提出，对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价。药品生产企业应将其产品与参比制剂进行质量一致性评价，并向食品药品监管总局报送评价结果。参比制剂由食品药品监管总局征询专家意见后确定，可以选择原研药品，也可以选择国际公认的同种药品。无参比制剂的，由药品生产企业进行临床等效性试验。在规定期限内未通过一致性评价的仿制药，不予再注册。

国务院44号文中很多提高仿制药标准的鼓励政策，都是在开展一致性评价的基础上提出来的。

（一）明确评价对象和时限。

《意见》规定，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。国家基本药物目录（2012年版）中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价。仿制药自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。最重要的是，尽管对部分药品规定了2018年的时限，但由于企业可以对所有应予评价的仿制药开展一致性评价，实际上不再分期分批，进一步增强了一致性评价的紧迫性。

（二）确定参比制剂遴选原则。

《意见》规定，参比制剂原则上首选原研药品，也可以选用国际公认的同种药品。针对很多企业找不到参比制剂的问题，明确多渠道寻找参比制剂。企业可自行选择，行业协会可组织同品种药品生产企业提出，药品监管部门也帮助寻找推荐。

（三）合理选用评价方法。

《意见》提出，原则上采用体内生物等效性试验的方法进行一致性评价。符合豁免生物等效性试验原则的品种，允许采取体外溶出度试验的方法进行一致性评价。无参比制剂的，由药品生产企业进行临床有效性试验。有些企业对原研药进行各种改进，应该改回与原研药质量一致；确有改进必要的，企业要通过临床试验结果来证明其有效性和合理性。

（四）落实企业主体责任。

《意见》明确，药品生产企业是一致性评价工作的主体，监管部门不再代替企业研究评价方法。还明确，国内药品生产企业已在欧盟、美国和日本获准上市的仿制药，可以国外注册申报的相关资料为基础申报药品上市，批准上市后视同通过一致性评价；在中国境内用同一生产线生产上市并在欧盟、美国和日本获准上市的药品，视同通过一致性评价。这就把原来企业为出口而到国外注册上市的药品尽快转为国内注册，避免花费时间和资金进行重复试验，满足国内临床需要。

（五）加强对一致性评价工作的管理。

《意见》明确，药品监管部门负责发布一致性评价的指导原则，加强技术指导；组织专家审核企业报送的参比制剂资料，分期分批公布经审核确定的参比制剂目录，建立我国仿制药参比制剂目录集；及时将按新标准批准上市的药品收入参比制剂目录集并公布；设立统一的审评通道。对药品生产企业自行购买尚未在中国境内上市的参比制剂，由食品药品监管总局以一次性进口方式批准。

（六）鼓励企业开展一致性评价工作。

《意见》规定，通过一致性评价的药品品种，由食品药品监管总局向社会公布，企业可在药品说明书、标签中予以标注。通过一致性评价的药品品种，在医保支付方面予以适当支持，医疗机构应优先采购并在临床优先选用。同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。通过一致性评价药品生产企业的技术改造，符合有关条件的，可以申请中央基建投资、产业基金等资金支持。

2017年6月印发《食品药品监管总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》（2017年第100号），对企业提出的一系列问题做出进一步规定，并明确具体工作程序和时限，解决了企业的关切。

《公告》规定，对生物等效性试验机构实行备案制管理。一致性评价中的生物等效性试验可以在现有经认定的临床试验机构进行，也可以在其他具备条件的机构进行。生物等效性试验发起方可以聘请具备评估能力的第三方按《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求对开展生物等效性试验的机构进行评估。

公告规定，对企业申报的一致性评价申请，审评结论均向社会公开。对通过一致性评价的品种，向社会公开其产品说明书、企业研究报告及生物等效性试验数据，涉及企业生产工艺及其参数等技术秘密的，按照国家食品药品监督管理总局有关规定执行。具体标准由国家食品药品监督管理总局药品审评中心另行规定。对未通过一致性评价的品种，将在公布不予通过决定的同时，说明不予通过的理由。

2017年8月，第一个通过一致性评价的仿制药获批上市，中国的企业做出了能够替代原研药的药品，跨国公司感到“狼真的来了”。

国务院44号文件是8月18日对社会公布的。在文件起草过程中，食品药品监管总局已经在部署开展临床试验数据核查工作。2015年7月22日，食品药品监管总局发布了《关于开展药物临床试验数据自查核查的公告》（2015年117号）。国务院44号文件强调严肃查处注册申请弄虚作假行为，是对打击临床试验数据造假的最大支持。

这场数据核查工作持续了大半年。列入临床实验数据核查的品种1622个，扣除免临床的193个后，需要核查的1429个。核查结果是，不予批准和企业主动撤回的占89%。其中绝大部分是仿制药的申请。

为了巩固打击临床造假成果，2017年4月10日最高人民法院和最高人民检察院做出司法解释，对编造虚假临床试验等数据的，应当认定为刑法第二百二十九条规定的“情节严重”，以提供虚假证明文件罪处五年以下有期徒刑，堵住了查处临床试验数据造假的法律漏洞。

杜绝造假才会有真正的科学，才会有国际标准的质量和疗效，才能够实现对原研药的临床替代，更好地实现药物可及，造福广大患者。

（一）实现了药品质量与国际接轨。

我国是原料药出口大国，但是制剂质量疗效达不到国际标准，一些三甲医院不得不用进口或者跨国公司在中国生产的原研药，原研药在中国市场价格居高不下。我国一些企业按照国际标准生产的仿制药，只能在美国、欧洲、日本市场销售，而无法在国内市场销售。提高仿制药审批标准，实现了国内上市的药品和出口药品质量标准的统一，推进了制药工业的高质量发展，为国内制药企业走向国际市场创造了必要的条件。

（二）临床常用药品大多有了通过一致性评价的品种。

患者临床需要的药品，绝大多数都是仿制药。即使在美国这样创新药使用比例最高的国家，按处方计算仿制药占到临床用药的90%。仿制药质量疗效直接关系到广大患者疾病治疗和健康。开展仿制药一致性评价以后，实现了国产仿制药对原研药品的大面积临床替代，促进了市场竞争，更好地实现了药物可及，大大减轻了全社会的医药费负担。

（三）为解决历史遗留问题找到了出路。

截止2016年年底，我国药品批准文号累计17.8万个，大部分是90年代以前地方批准上市后来上升为国家标准的仿制药。这些药品没有经过严谨的临床试验，存在较大的用药隐患。从2012到2016年，国家连续出台推进仿制药一致性评价政策，要求此前批准上市的仿制药均需进行与原研药的质量疗效一致性评价，这就为解决历史遗留问题找到了一个出路，对于提高我国制药工业整体水平、实现高质量发展具有重要意义。

（四）现代化的药品审评制度和产业基本形成。

推进仿制药质量和疗效一致性评价，全面深化仿制药审评制度改革，打破了中国制药产业长期与国际市场规则标准隔离、自我封闭的状态，形成制度改革与产业变革的相互推动。伴随着我国仿制药现代化审评制度形成，传统制药产业分化为仿制药产业和创新药产业，医药市场存量药品质量提升，使医保集中招标采购成为可能。

九年来，按照新标准批准或通过“质量疗效一致性评价”的仿制药已达1万多个品规，覆盖了1300多个品种。开展质量疗效一致性评价，已经成为广大企业的自觉行动。

同时也要看到，仿制药一致性评价还任重道远。我国化学药品有6000余种，通过一致性评价的只有1300多种，还有很多仿制药没有过评的品种。已过评的仿制药上市后的质量维护和临床疗效评价工作还有很多工作要做。有的药品集采价格过低，有的中标药品亏损生产，对保证产品质量是一个很大的挑战。相当一部分过评药品临床医生认可度不高，品牌影响力弱，消费者忠诚度差。很多过评仿制药缺乏儿童剂型，改变儿童用药短缺的局面还有很多工作要做。鼓励企业加强难仿药物的开发，鼓励企业进行仿制药的改良和二次开发，都需要研究相应的政策支持。

但其天然的“仿制”属性，让医生和患者认同其与原研药疗效完全相同并不是一件容易的事。

原研药的有效性结论是通过多次随机双盲对照临床试验验证过的，而仿制药的疗效则是通过药学研究和生物等效性试验推断出来的。这种推断是建立在仿制药与原研药药学等效和疗效等效科学结论的基础上的。

仿制药研发是基于质量源于设计的理念，采用逆向工程对原研药进行解析，开展处方工艺筛选及优化，制定不低于原研药的质量标准（包括使用的原辅材料和中间体的质控标准），并与原研药进行全面的质量对比，做到药学等效。此后，按照GMP要求进行至少3批的工艺验证，以做到工艺稳定、具有可重复性。在此基础上开展生物等效性研究，做到人体内生物等效。

仿制药与原研药安全性有效性评价方法的差异，国际公认并不影响与原研药疗效等效的结论。但也要承认，部分原研药在其研发、生产过程中长期积累的非公开知识，使其产品所具有的临床优势，并不是用生物等效性试验方法能够做出相关评价的。

仿制药对原研药的临床替代不应一蹴而就。医生在临床实践中形成一些用药习惯，患者也在长期治疗尤其是慢病治疗过程中形成对一些品牌药的认可，对这些习惯应该予以尊重。患者对于药品价格敏感性不同；患者收入分层、消费分层，药品消费也应允许有所选择。应当鼓励原研药厂家利用“地产化”等方式降低药品生产成本，纠正医疗机构“一刀切”式停止采购原研药的做法，允许医生和患者自主选择使用仿制药和原研药。建议医保部门参照国际成熟经验制定化学药品通用名的支付标准，超出支付标准部分由患者自己支付或商业医疗保险支付。

有了原研药的市场竞争，也会增加仿制药企业保证药品质量的压力，有利于促进仿制药产业的高质量发展。

对于医疗机构出于经济利益的原因偏向于采购和销售高价值药品，应当通过深化公立医院改革、推进医药分开管理的改革解决。

（一）加强对仿制药知识的宣传和信息公开。让社会公众接纳和信任仿制药，需要监管部门、制药业、医疗界和广大患者共同努力。要通过广播电视报刊以及自媒体等渠道，广泛宣传仿制药替代原研药的科学知识。要公开仿制药审评结论，认真落实2017年原食品药品监管总局第100号公告中承诺的要求，“对企业申报的一致性评价申请，审评结论均向社会公开。对通过一致性评价的品种，向社会公开其产品说明书、企业研究报告及生物等效性试验数据”。公开仿制药的药学数据、生物利用度数据，公开在不同媒介中的溶出曲线，有利于医生、执业药师和患者了解药品质量，也有利于激励企业提高质量意识，落实保证药品全生命周期安全性和有效性的社会责任。

（二）加强对企业生产过程的监督。保证药品批次之间的稳定性，确保每批次药品的质量和疗效，关键在于企业质量保证体系和GMP规范的严格执行。要监督生产企业落实保证药品质量的主体责任，严格按照批准的工艺、处（配）方、原辅料标准生产，严禁偷工减料，严禁随意更换原料辅料。严格执行药品生产GMP规范，及时如实记录生产过程的所有数据，确保所有数据真实、完整、可靠，用数据的完整性保障产品质量的可靠性。要加强药品生产企业的现场检查和监督抽检。要引入警告信制度，对于生物等效性试验达不到与原研药生物等效要求的，对于生产过程中严重违反GMP规范、数据不可靠、可能造成药物污染的，要通过公开警告的方式，责成企业停止生产销售，进行认真整改，聘请符合资质的第三方验收后向监管部门申请恢复生产销售，让GMP规范成为不可触碰的高压线。

（三）保证集采中标产品有合理利润。要充分考虑企业回收研发成本和补偿质量运行成本的需要，区分首仿药、改良型或难仿药、多家（3-10家）竞争仿制药，制定有区别的支付政策，确保中标企业有合理利润。对于多家竞价的产品应当以中间报价为基准，设定有效报价的高限和低限。对于报价低于企业生产成本或社会公认生产成本的，按不正当竞争予以查处，防止个别企业低报价扰乱市场，破坏正常的市场秩序。

（四）切实防范地方利益冲突。要加强全国统一大市场建设，禁止地区封锁和市场分割。应当研究把药品生产监管职责集中到中央政府的可能性，切实防范因为地方经济发展、税收、就业而疏于对企业违法违规行为的监管。

作者简介：
毕井泉：全国政协常委、经济委员会副主任，中国国际经济交流中心理事长

参考文献