神经综述：不明原因栓塞性卒中

全世界每年约有1370万人发生卒中，这使其成为全球第二大致死原因和长期致残的主要原因，其中80%以上是缺血性卒中。缺血性卒中可由多种原因引起，根据TOAST分型，其病因主要分为：大动脉粥样硬化型、心源性栓塞、小动脉闭塞、其他明确病因及未确定病因的卒中。约有1/3的缺血性卒中经过标准评估后没有找到病因，这种卒中被定义为隐源性卒中（cryptogenic stroke，CS）。由于隐源性卒中的临床和神经影像特征通常提示是远处的栓塞源，而不是原位的脑小血管闭塞，故而，于2014年提出了不明原因栓塞性卒中（embolic strokes of undetermined source，ESUS）的概念。ESUS占缺血性卒中的17%，潜在的栓子来源包括动脉、心脏与静脉等。本文主要讨论不同类型栓子来源与ESUS的关联，分析其机制、临床特征等，以期能提高临床医师对其的认识，及早发现卒中的病因，并进行正确的防治工作。

从影像学上，ESUS更类似于心源性或主动脉弓源的栓塞，可能同时累及左、右双侧或前、后循环。但与单纯心源性栓塞不同的是，ESUS的病灶可能较小。因此，ESUS患者临床神经功能损害程度低于心源性栓塞，预后更好。ESUS后卒中复发的平均风险约为每年4.5%。此外，与非ESUS缺血性卒中患者相比，ESUS患者更年轻，更少受到传统心血管危险因素的影响。

ESUS患者除了临床上症状性卒中的高发生率外，所谓的无症状缺血性损害（silent ischemic lesions，SILs）的发生率甚至更高。SILs可以通过脑成像，即计算机断层扫描，或者磁共振成像（MRI）来检测。在隐源性卒中后90d，14.5%的患者报告了新的SILs。SILs是卒中复发的独立危险因素。

3.1 来源于供血动脉的栓子

动脉-动脉的栓塞是缺血性卒中常见的病因。栓子主要源于动脉粥样硬化斑块的破裂或者继发血栓的脱落。目前的卒中分类系统大多认为≥50%的管腔狭窄才能诱发大动脉疾病。一些病例可能是大脑循环中的非狭窄性大动脉粥样硬化斑块脱落引起的动脉至动脉的栓塞，由于它们不会导致动脉管腔的明显狭窄，因此无法识别。随着时代的进展，先进的成像方法的出现使得越来越多的易损斑块的证据被发现，这也意味着非狭窄性大动脉粥样硬化与ESUS的因果关系得以被进一步发现和证实。斑块内出血、富含脂质的坏死核、斑块新生血管、斑块厚度、斑块体积和表面形态等可能揭示了动脉粥样硬化的高危特征。

越来越多的证据表明，来源于供血动脉的非狭窄性大动脉粥样硬化的作用比最初认为的更大。在对Navise-ESUS试验的探索性分析中，颈动脉斑块在确诊的缺血性卒中的同侧比对侧更常见（65%∶8%）。在同一分析中，颈动脉狭窄在确诊的缺血性卒中的同侧比对侧更常见（51%∶17%）。一项相关研究的荟萃分析证实了这些结果，该分析显示，在同侧和对侧颈动脉发现具有高风险特征的斑块的优势比为5.5（95%CI 2.5-12.0）。此外，有研究发现，超声检测到的非狭窄颈动脉斑块的存在与ESUS患者卵圆孔未闭呈负相关，提示非狭窄性颈动脉斑块在ESUS中的独立作用。越来越多的证据表明，非狭窄性颈动脉斑块在ESUS患者中同侧比对侧更常见，这支持了非狭窄性动脉粥样硬化在ESUS中的重要病因作用。

3.2 来源于心脏本身的栓子

在ESUS最开始被提出时，认为房颤可能是这一隐源性卒中亚型中的主要原因。房颤是常见的心律失常类型，可以表现为永久性、持续性和阵发性。目前认为房颤相关卒中的主要机制：心房无序地颤动，使得心脏收缩功能障碍，心房血流无法完全被放出而淤滞在心房内，易导致心房附壁血栓的形成，附壁血栓脱落形成的栓子随血流进入脑血管引发脑卒中。随着现代植入式起搏器、除颤器和心脏监测器的问世，这些设备可以对房性心律失常进行高敏感度、长期、持续的监测，即使这些心律失常是无症状的并且非常短暂。通过长期持续监测，大约1/3的人可以检测到持续几分钟到几小时（一般认为>6min，<24h）的无症状心房颤动，这被称为亚临床房颤。

大型队列研究表明，房颤患者卒中的风险增加了4-5倍。一项对只接受抗血小板治疗的房颤患者的分析表明，在校正了其他临床卒中危险因素后，永久性房颤患者卒中的风险明显更高，其次是持续性房颤患者，然后是阵发性房颤患者。即使是没有临床表现的亚临床房颤也与卒中风险增加2.5倍相关。ASSET研究招募了2580例最近植入起搏器或除颤器、至少有1个卒中危险因素、没有房颤病史的患者。在平均2.5年的随访期内，在植入装置后的前3个月内，单次房颤发作持续≥6min的患者发生卒中的风险增加了2.5倍。

然而，在房颤实验模型中看到的结构重构发生在至少1周的持续快速起搏之后，因此，房颤引起的任何心房变化不太可能解释单次6min的房颤发作与卒中风险增加之间的联系。房颤可能不是导致心房血栓栓塞症的唯一原因。房颤常发生在心房异常的环境中，如内皮功能障碍、纤维化、心肌细胞功能受损、心腔扩张、左心耳机械功能障碍等。有研究发现，心房功能障碍的标志物与隐源性或栓塞性卒中有关，而与原位脑小血管闭塞无关，表明这些标志物是心房血栓栓塞症的特定风险信号，而不是一般血管风险信号。钠尿肽前体A基因的纯合子突变时，即使没有房颤，这种疾病也会导致心房扩张、心房活动进行性丧失，最终导致心房停顿和血栓栓塞症。这些发现提示，不合并房颤的房性心脏病可能是ESUS的一种潜在致病机制，需要引起重视。

3.3 来源于外周静脉循环的栓子

来自静脉的栓子在患者存在心内分流或者肺水平分流等情况时，可以从静脉循环进入动脉循环，当这类栓子进入脑血管可导致脑栓塞。这种栓塞机制被称为反常栓塞。卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）是最常见的胎源性先天性心脏病，在普通成年人群中的患病率约为25%，在ESUS人群中患病率高达40%。3项RCT试验报告称，在ESUS患者中，经导管封堵PFO与药物治疗相比，卒中的复发率显著减少。这些针对PFO治疗的获益支持了一直以来的假说，即PFO可能是卒中的致病机制。反常栓塞被认为是PFO引起脑卒中的主要机制。

由于PFO患病率较高，当ESUS合并PFO时，需对其因果关系进行全面的判断和分析。Kent等使用反常性栓塞风险量表（Risk of Paradoxical Embolism，RoPE）评分来识别PFO的存在是致病性的还是偶发性的。一般认为RoPE评分0-3分，几乎不考虑PFO为卒中病因，RoPE评分>6分认为其是PFO相关卒中。此外，有研究显示，具有高危解剖结构特征的PFO如：长隧道PFO、房间隔过度活动、咽鼓管瓣或Chiari's网、Valsalva动作时RLS较大、下腔静脉（IVC）和PFO之间夹角较小等，与CS有独立相关性。2021年《卵圆孔未闭相关卒中预防中国专家指南》提出了PFO相关卒中筛查的关键点包括：年龄<55岁、ct>6分者等，以确定哪些卒中与PFO有因果关系，评估PFO患者适宜的“个体化”治疗。

3.4 其他

除了心脏病及动脉疾病以外，全身性疾病也受到重视。如癌症患者的卒中风险显著增加，这种风险因癌症分期和类型而异（例如，肺癌患者的风险最大）。癌症与卒中的联系是由多种病理因素引起的，如高凝血症、肿瘤栓塞、血管机械性压迫、肉芽肿性心内膜炎、贫血、放射治疗、抗肿瘤治疗的不良反应和其他。此外，其他疾病包括偏头痛、遗传基因突变、自身免疫和风湿性疾病、血栓前状态和高凝状态等，都可能是ESUS的潜在病因。