自身免疫性脑炎（AE）主要包括一大类因个体自身免疫反应介导的炎性脑病。由于不同类型AE的病因、发病部位与是否伴随肿瘤等多方面差异，在临床中表现也不尽相同，需临床医生仔细鉴别。AE常包括经典的副肿瘤性疾病（PNDs）、抗细胞表面抗原或突触蛋白相关抗体以及其他系统自身免疫性炎病相关的脑炎。早期诊断治疗与临床预后密切相关。
AE的诊断
2016年国际专家联合提出了关于AE的临床诊断标准及排除标准的指南，该指南不仅包括自身免疫性边缘系统脑炎的诊断标准、抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎的诊断标准，还纳入了可能的AE、急性播散性脑脊髓炎（ADEM）、Bickerstaff脑干脑炎和桥本脑病的诊断标准以及自身抗体阴性但拟诊为AE的诊断标准。且2017年我国也提出了相应的AE诊治专家共识，下面就AE的国内外诊治相关内容作一分析。
1.1 AE的国际临床诊断指南
国际临床诊断指南将AE分为3个层次，即可能（possible）、拟诊（probably）和确诊（definite），前两者主要依据临床表现、影像学检查及排除诊断，而确诊通常需要抗体监测结果。不同级别的诊断均需要相应的支持和排除证据。
1.1.1 可能AE诊断标准
可能AE诊断必须同时满足以下3个条件：（1）亚急性起病且病情进展迅速（3个月之内），主要表现为近记忆缺失，精神行为异常或者意识状态变化。（2）至少满足1项：①新发的中枢神经系统（CNS）局灶病变的证据；②痫性发作不能用已知病因解释；③脑脊液（GSF）细胞数量增多（白细胞计数＞5/mm3）；④颅脑磁共振成像大部分表现为颞叶单侧或双侧T2加权液体衰减反转恢复序列（FLAIR）高信号、炎性脱髓鞘病变，病灶常多发，灰质、白质均可累及。（3）可排除其他可能的原因。
1.1.2 自身抗体阴性但拟诊AE诊断标准
拟诊AE诊断必须同时满足以下4个条件：（1）亚急性起病且病情进展迅速（3个月之内），主要表现为近记忆缺失，精神行为异常或者意识状态变化。（2）排除其他如典型边缘叶型脑炎、急性播散性脑脊髓炎、Bickerstaff脑干脑炎等病因明确的自身免疫性脑炎的诊断。（3）血清和GSF中特异性肿瘤神经元抗体和已知的AE抗体（-），并符合以下3项中的2项：①有自身免疫性脑炎的异常表现；②GSF细胞数量稍有增多或者GSF特异性寡克隆带阳性；③脑活检病理表现为炎症改变，且排除肿瘤等其他可能性。（4）可排除其他可能的原因。对其中第3项：部分遗传性线粒体和代谢性疾病也会出现类似的CSF和影像学改变，应予以重视。
1.1.3 自身免疫性边缘系统脑炎诊断标准
确诊AE包括边缘系统脑炎、抗NMDAR脑炎以及ADEM、Bickerstaff脑干脑炎和桥本脑病诊断标准，一般需要相关抗体的检测，但自身免疫性边缘系统脑炎确诊可以不需要。若其影像学表现符合双侧颞叶内侧受累而非单侧，也可确诊。确诊自身免疫性边缘系统脑炎必须同时满足以下4个条件：（1）亚急性起病且病情进展迅速（3个月之内），主要表现为近记忆缺失，精神行为异常或者意识状态变化。（2）限于双侧颞叶内侧的影像学异常信号[或脑脱氧葡萄糖（FDG）-正电子发射型计算机断层显像（PET）异常]。（3）至少具有其中1项：①GSF检查示白细胞计数通常＞5/mm3；②脑电图表现为颞叶癫痫病灶或出现慢波活动。（4）可排除其他可能的原因。若具有抗神经元细胞膜、突触蛋白抗体或肿瘤神经抗体（+），并可排除其他可能的原因者可直接确诊为此病，不必符合上述1-3项。
1.1.4 抗NMDAR脑炎诊断标准
有拟诊和确诊两个标准，该类型脑炎已成为神经免疫学领域研究的热点之一。就目前来看，抗NMDAR脑炎报道的病例数远超过其他类型的AE。其诊断主要基于典型的临床表现、相应的实验室检查、自身抗体检测和肿瘤学相关证据的检测。其特有的临床表现有口面部肌张力障碍、自主神经功能紊乱、言语障碍和中枢性通气不足等。实验室检查中MRI表现基本正常，小部分为皮质或皮质下非特异性异常信号，总体阳性率较低。且抗NMDAR脑炎与畸胎瘤有明确的关联，故其诊断目前独立于其他自身免疫边缘系统脑炎的诊断。拟诊为抗NMDAR脑炎必须同时满足以下3个条件：（1）快速起病（病程3个月内），临床表现至少具备6项中的4项：①精神行为异常或认知功能下降；②言语功能障碍[强制性言语（不能打断）、缄默、言语减少]；③癫痫发作；④肌张力障碍；⑤意识水平下降；⑥自主神经功能或中枢性通气功能障碍等。（2）至少满足其中1项实验室检查异常表现：①脑电图通常表现为局灶性或弥漫性慢波或节律失常；②痫性放电或δ刷（extreme δ brush）出现；③GSF细胞数量增多或出现寡克隆区带（OB）。（3）可排除其他可能的原因。若患者伴随畸胎瘤时，临床表现满足3项及以上即可诊断。
确诊为抗NMDAR脑炎诊断标准：（1）临床上表现出前述拟诊6种临床表现中的1项或多项。（2）抗NMDAR（GLuN1亚基）IgG抗体（+）（抗体检查包括GSF和血清样本，若只有血清样本，血清检测抗体阳性后需再做验证检测方可认为自身抗体检查阳性）。（3）可排除其他可能的原因。如果具有抗神经元细胞膜、突触蛋白抗体或肿瘤神经抗体（+），并可排除其他可能的原因者可直接确诊为此病，不必符合上述1-3项。
1.2 我国AE诊治专家共识
2017年提出《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》，共识中指出经典的副肿瘤性边缘性脑炎的自身抗体针对细胞内抗原，主要介导细胞免疫反应，引起不可逆的神经元损害，如Hu、Ma2、Ri、GAD、两性蛋白、CV2等抗原。但共识主要对抗神经元表面或者突触蛋白相关的AE[主要包括抗NMDAR、LGI1、γ-氨基丁酸B型受体
（GABABR）、AMPAR、Caspr2、DPPX、IgLON5、Gly5、GABAAR、mGluR5、D2R、突触蛋白-3α、MOG、AQP4、GQ1b脑炎等]进行学习讨论。共识中对AE的诊断主要分为一般流程与各自诊断标准、不同类型AE的临床特点、诊断要点与相关疾病鉴别。
1.2.1 AE的一般诊断流程和诊断标准
对于AE的诊断，先根据患者的临床表现、GSF检查、影像学和脑电图等相关实验室检查结果，确定其脑炎的诊断，再进一步行AE相关的抗体检测明确AE的类型。且AE的诊断评估程序主要包括病史、体征、血液检查、脑电图、神经影像学、PET（必要时）、GSF检查、抗神经元抗体检测。
AE的诊断标准就诊断条件和诊断标准两方面讲述。其中临床表现、实验室检查、确诊试验和排除诊断均为诊断条件。具体条件在共识中已明确指出。此外，诊断标准包括可能AE和确诊AE。可能AE诊断需要根据患者的临床表现、相关实验室检查和排除其他病因3方面，而目前确诊AE的主要依据是抗神经元抗体检测阳性。
1.2.2 不同类型AE的诊断要点
该共识就目前主要抗神经元表面或抗突触蛋白抗体相关AE的类型具体展开分析，分别制定了各自的诊断要点。主要包括抗NMDAR脑炎、抗LGI1相关脑炎、抗GABABR相关脑炎、抗Caspr2抗体相关脑炎、抗IgLON5抗体相关脑病等。
1.3 AE诊断标准在实践中可能存在的问题及未来的发展
新的AE抗体不断被发现，这在促进研究者对目前AE认识的同时，也是对当前AE研究成果的检验和挑战。现阶段由于抗体检测技术的限制、时间成本较大以及对复杂结果的解释等问题，均为目前尽早诊断AE的重点、难点问题。其次，脑炎病因复杂、临床表现多样、病情变化快，这也给AE的及时诊断治疗增加了难度。在临床工作中，大部分AE需要与病毒性脑炎、神经胶质瘤、代谢性脑病、药物中毒性脑病、风湿系统疾病脑神经累及等鉴别，尤其是病毒性脑炎的鉴别[病毒核酸聚合酶链式反应（PCR）检测等]。
随着抗体检测技术提高和医学影像学技术的发展，AE的诊断将越来越及时、准确，诊断水平进一步提高。目前的诊断指南主要用于成年人AE的诊断，对于儿童和老年人来说，部分条件不适用，在未来的临床或研究工作中，应该总结制定出适合不同年龄段的诊断标准。
AE的治疗
目前临床上没有明确治疗AE的共识。有证据表明早期干预治疗会提高患者预后，故对于与肿瘤相关的AE治疗首要是尽早、尽可能地切除肿瘤，再接受一线免疫治疗，以改善患者预后及降低AE的复发率。一线免疫治疗包括糖皮质激素、免疫球蛋白（IVIG）、免疫吸附和血浆置换及以上方法的联合应用，治疗性血浆分离置换法已经成为CNS自身抗体相关炎症性疾病主要的治疗选择，这包括由神经元蛋白抗体引起的AE患者。血浆置换和免疫吸附可消除来自患者血浆的抗体，两者均可达到中度至明显临床改善，不良事件发生率较低，但其功效尚缺乏安全性前瞻性研究评估，有待进一步研究。此外，单采血浆耐受性良好，也是一线治疗AE的重要方法，特别是对神经元表面靶向抗体阳性患者。一线治疗的目的在于清除循环血中的自身抗体以改善临床症状，但在降低鞘内抗体滴度上不是很理想。对于治疗后（一般10d左右）临床症状仍未好转的患者，则需予以环磷酰胺和利妥昔单抗等二线免疫抑制剂。总之，大部分患者在接受一线免疫治疗后病情很快好转，无明显改善者在使用二线药物后效果显著。一项对577例抗NMDAR脑炎患者多中心队列研究中的调查结果显示，92％的患者接受一线免疫疗法，包括类固醇、静脉滴注IVIG、血浆置换和肿瘤切除（伴随肿瘤的AE）。53％的患者在4周内症状发生改善，其中97％的患者在24个月内完全康复或基本康复，剩下47％的患者一线治疗无明显改善，一般预后较差。但是这些患者在接受二线免疫抑制剂治疗后，效果优于继续一线免疫治疗或始终未给予药物治疗的患者。此外，其他对症支持治疗，如癫痫持续状态、呼吸道和泌尿道感染、褥疮等，康复锻炼和物理治疗也必不可少，在临床工作中应视具体情况而定。AE有一定比例复发率，尤其是抗NMDAR脑炎和抗AMPAR脑炎，其复发率可达12％-25％和50％-60％。有研究认为接受二线免疫治疗，如利妥昔单抗或环磷酰胺，比只接受一线免疫治疗复发率低。长期使用免疫抑制剂霉酚酸等，也可能会降低复发风险。故对AE患者均应尽可能在疾病早期进行相关治疗，症状改善或康复出院后应定期复查，以防复发。
小结
2016年初Graus等发表的AE最新诊断指南中明确制定了不同类型AE及相关疾病的纳入标准和排除标准，其主要基于标准的传统临床神经系统症状评估、实验室检查（包括脑电图、GSF检查、MRI等）以及血清学标本和GSF标本相关抗体的检测，在临床上具有应用价值。而且我国也紧跟国际步伐，于2017年提出AE诊治专家共识，主要对目前临床较为常见的抗神经元细胞表面或突触蛋白抗体相关的AE进行讨论，指出AE的一般诊断流程和诊断标准，以及各型AE的诊断要点和鉴别诊断。该共识更切合我国实际，临床应用方便、可行，可早期快速地鉴别及诊断出相应的脑炎类型，尽早免疫治疗，改善预后。对于AE的治疗，主要包括糖皮质激素、IVIG、免疫吸附和血浆置换等一线治疗方案和利妥昔单抗或环磷酰胺等二线免疫抑制剂治疗，还有相关肿瘤切除、对症支持治疗、重症支持、康复锻炼和物理治疗等。本文就最新的诊断指南以及常用的治疗方法作一解析，有助于神经科、儿科神经病学专家以及精神科专家对AE的正确诊断和有效治疗。
中国全科医学 2018年4月第21卷第11期
作者：孙梦娇 马莉花 陈莉 王满侠（兰州大学第二医院）
