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最近很多文章在写“原研药消失”的现象，更多人在惋惜一个个好药都再也不见。于我而言，更是感同身受。今年五月，我因肺炎在中部城市一家三甲医院住院，联用两种抗生素均是国产的，输液后不仅皮肤和肠道反应明显，效果也并不佳。在得知医院并没有任何原研抗生素可以使用时，我果断要求出院，自费购买了口服进口抗生素并在之后的一周基本痊愈。
事实上，在全球大部分发达国家，仿制药的使用会占到全部药品的绝对主流。只有市场上没有仿制品替代时才会使用原研药。但在中国，即便有几十上百种同类的仿制药，大家依然会对原研药的消失叹息甚至愤慨。
根据Clarivate数据，中国能够生产约1650个原料药品种、产能占全球约30%，出口至全球近200个国家和地区。其中，部分原料药和中间体品种在全球市场占有相当份额，如抗生素原料药占据国际市场的近30%；解热镇痛药物原料药扑热息痛产量为世界总产量的50%。
那为什么全球最大的原料药生产国与出口国却做不好仿制药呢？
这要从中国的药品产业和旧的药品监管制度说起。
1998年是一个有着重要意义的年份。当年政界发生了若干不同寻常的改变，这些看似细枝末节的小事，却是未来掀起波澜的伏笔，其间关系因果，恰为历史的重点，最值得回味。
这一年，原本归属于卫生部下的药政局合并成国家药品监督管理局(SDA)，直属国务院管辖(独立于卫生部之外)，任命原国家医药管理局局长郑筱萸为SDA新机构局长即新中国成立后的第4任局长。
这是中国政府第一次建立独立于药品生产管理体系的药品监督机构，意味着中国药品安全监管进入了政府专门部门监管模式。建立这一模式的原因是，当时药品市场混乱让人民和政府无法忍受，特此中央进行机构改革。因此，大量待批准药品从卫生部转入新的药监局。
据药监审批系统人士透露给端端酱，不少药品当时已经拿到了药政局的批准文号，因此到了药监局后，便只是随便走个流程就取得新药证书从而上市。又因处在交接混乱中，不少药品的说明书混乱，临床试验数据不全也无人查证。
2000 年，我国药监体系开始实行省级以下垂直管理，各级地方成立职能集中统一的药监机构。次年（2001），国内仿制药开始申报上市。彼时，仿制药审批极其宽松，说明书等内容要求也都是按照原研照搬。按照系统内人士的话说，国外批了什么，我们就批。当时，药品审批的人员技术水平十分欠缺，对看起来没什么风险的进口药几乎是不眨眼就批了。2003年，SDA升格为国家食品药品监督管理局(SFDA)，增加了食品监管的内容。按照初衷，药监局独立是为了更好地管理和审批，但当时从卫生剥离药监系统另一个目的是鼓励产业发展，解决市场用药不足的问题。于是，药品审评部门“快”字当头，在几年的时间里，批出了十万余个批号。现在看来是不折不扣的“大丨跃丨进”。一位审评员回忆，不追求疗效、只管安全性曾是全行业“潜规则”，甚至整个社会都在容忍这种现象。一次在审评某儿童药的专家会上，一位大牌专家催促，“这有什么不能批的？用过那么多，从来没出过事。”审批乱象下造成的现实是：以批代管，只批不管，该批不批，该管不管，批管脱节；一些没有审批但亟须纳入管理的无人过问，因为“谁审批谁监管”，不管有了充足理由；一些审批了的也无人过问，因为已经以审批实施了监管……一位国家新药审评专家告诉端端酱，当时的仿制药一致性评价，根本不用看数据，只要做了就没有不合格、不“等效”的。“那时一年能批一万多种新药，基本上递交上去就能批。很多都是纸上文件，可以做出来的。”2005年左右，有公司帮药企做一个注册文件，服务价格在10万元以内，通常5万元就搞定了。查得严了之后，也会上有政策、下有对策。在1998~2006年期间，药监局的行政管理远大于科学监管，郑筱萸时代的“激进”方案，不仅未使中国医药产业的研发能力有根本改善，临床试验也都是“走过场”。我们以为都经过完善临床研究和试验的药物实际上在医院中经历了多种作假方式：包括受试者造假、病例数更改、流程简化等。上述专家在参与新药评审时曾发现过三种情况：一是统计上会出现“同一张床同一天收住十个病人”；二是不同病人（受试者）使用同一张化验单。三是在毒性研究中，明明是不同研究，却采用同一批试验动物的病理图片，即试验没有做，就出安全性评价报告了。作为免疫调节剂（又是一个神奇的万能名词），例如一代神药“匹多莫德”的说明书显示，该药适用于机体免疫功能低下患者的上下呼吸道反复感染（咽炎、气管炎、支气管炎等）；耳鼻喉科反复感染（鼻炎、扁桃体炎、鼻窦炎、中耳炎）；泌尿系统感染；妇科感染；并可用于预防急性感染，缩短病程，减少疾病的严重程度；可作为急性感染期的辅助用药。几乎就是“万金油”，可批这样的药风险最低，批了也不会出事。——这也是为什么现在市场上存在如此多一抓一大把的“安全无效的药”。有人调侃，现在看看市场上销量前十的药，哪一个当时的审批没问题？药品审批的大丨跃丨进，在首任国家药监局局长郑筱萸被查处的2006年戛然而止。此后郑以受贿649万元以及玩忽职守两罪并罚，被处死刑。就在郑筱萸被执行死刑的同一天，官方颁布新版《药品注册管理办法》，药品审批进入“慢车道”。2008 年，是中国食品药品监管体制改革的又一关键年份，SFDA重归卫生部管理，同时取消省级以下垂直管理，改由地方分级管理，业务接受上级主管部门和同级卫生部门的监督指导。但药品审批进入了前所未有的滞缓期。当一个机构的首任局长被枪毙后，所有在这一领域的监管者都战战兢兢如履薄冰，每个人都对自己身处的位置充满着疑惑和恐惧，又无不因前车之鉴而充满着过度谨慎的情绪。他们循规蹈矩、没有人愿意重蹈覆辙，更没有人敢积极创新。这不仅让审评滞缓，还使得新的质量标准之下研发的药品不能及时上市。市场上流通的药品，多数还是2006年之前“大丨跃丨进”时代批的药。于是，自2006到2015年间，“药品审批滞后”的批评声不绝于耳。据业内人士统计，2007年到2009年基本没有新药批出；2009年到2013年，化学药品（包括新药和仿制药）的批复数量均呈直线下降趋势，五年一共批复国产药品文号2663个，仅占到当时市场上文号总量的不到2%。但进入慢车道并不代表审批技术和能力的提高。药品质量问题和监管能力不足依然存在。当一个人口众多的国家，个人不愿意出头创新，而法律又缺乏创造性，则其社会发展的程度和管理水平，必然受到限制。国产仿制药和原研药到底有多大差别呢？这是很多人都会问我的一个问题。作为与原研药有相同活性成分、剂型、给药方式和治疗作用的替代药品，仿制药在全世界广泛使用。一般来说，仿制药只有原研药价格的10%~15%。其初衷正是，让更多的人用低廉的价格享受到同等的药品。在美国，仿制药要在“有效成分、剂量、安全性、效力、作用（包括副作用）以及针对的疾病上和原研药都完全相同”，做对比的参照药一定是原研药。但在中国，定义变了。2015年之前，未在中国生产上市的药品即为新药；生产已上市，并已收录进药典标准的药品为仿制药。这意味着，中国仿制药的参照药，很多都是国内其他厂家较早做的仿制药，而非原研药，以至于“越仿越走样”。很多人买到同样化学名称的药品，药效却大不一样。作为全球第二大的医药消费市场，中国目前约18万个药品批准文号中，化学药有12万，而其中95%以上为仿制药，如阿司匹林的批文高达688个，其中一部分可能“安全却无效”。端端酱曾采访过一位临床试验的负责人，当时公司将受试者服用的降糖药国产二甲双胍片换成了原研药。没想到，服用四周后，受试者的血糖竟然降到了无法入组的水平。在此之前，受试者一直在服用国产二甲双胍，但血糖始终降不下来。抗生素的差别也很大，国产仿制药过敏反应多，且药效不确切。A医生给一名病人用国产的头孢三嗪做皮试，结果发现病人有皮疹、寒颤等过敏反应，但改成进口药再试，就没问题了。“进口抗生素几乎没有过敏现象，他们对我们的每一例不良反应都密切关注。”北京协和医院药剂科主任梅丹曾测试过国内14家企业生产的盐酸二甲双胍片，有的产品20分钟之内全部溶解，有的50分钟后只溶解了不到30%。还有一些医生直言对仿制药的不信任。“我们ICU和神经科的大夫是不太敢用国产药的，主要是为病人着想。”一位匿名的北京三甲医院医生说，他们曾用过一款成分为地高辛的强心药，在病人一直稳定按时服药的情况下，检测血药浓度却时高时低，甚至时而心衰发作，时而有中毒症状。但换进口药之后便稳定下来。这和仿制药每颗的药量不稳定、混合不均有关，一些降糖药也有类似的情况。2009年，在一次有两百多个制药企业参与的GMP审计培训中，培训者请真实做过验证工作的企业代表举手，结果寥寥无几。还有一些企业从未对供应商现场审计，相信了假供应商资质，以至于2006年发生“齐二药重大药害事件”。企业生产的“亮菌甲素注射液”里用大量工业原料二甘醇代替了药用辅料丙二醇，并导致多名患者急性肾衰竭死亡。事实上，无论是苹果皮板蓝根还是齐二药事件，都反映了药品标准只是一种技术指标，标准本身不能反映药品的安全有效性。还有一些药企在辅料上做手脚，2014年，浙江一企业生产了9000万粒重金属超标空心胶囊，全部通过药企流入市场。按国际标准，原辅料的成本应占仿制药总成本的50%，包材占10%，但国内大部分仿制药企业都达不到，高品质材料更是寥寥无几。结果导致，国内仿制药和欧美采购成本能相差50%。“如此巨大的差距让企业铤而走险”。制药行业里还流行过这样一句话：中国人吃的药连非洲都比不上。因为非洲很多穷国用的是WTO捐赠药，但中国药企仅有1%能达到WTO的采购标准。有学者批评，长期迷恋审批的惯性和常态，出现监管怪象的同时，对内养成了管理惰性，不知管什么、如何管，有心无力、无从下手。主动监管、发现问题的能力不足，只能通过事故、媒体曝光等，开展应景式监管。2013年3月22日，原“国家食品药品监督管理局”(SFDA)改名为“国家食品药品监督管理总局”(CFDA)，整合了以前工商，农业，质监等多部门的监管职能和人员，直属国务院管辖。2015年1月毕井泉接任局长之职，开始了中国史上四个最严的食品和药品的监管。这一年，中国的食药监系统真正进入了科学监管的正轨。之后，一场疾风骤雨、真刀真枪的改革席卷了整个医药行业，从几百份改革文件的次第出炉，到临床数据的断腕自查，到激发新药创新……2016年3月，国务院办公厅印发《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，要求制药企业对仿制药与原研药在质量和疗效上的一致性进行评估。这一行动让中国的仿制药企业叫苦不迭，甚至视为是“生死大劫”。“只顾安全性、忽视有效性的时代终要过去了。”学者们感叹。如果说临床试验自查核查、仿制药一致性评价是为了避免有害或无效的药品轻松上市，那么改变新药定义、开启上市许可人制度、优先审评则是为新药进入市场打开大门。2017年10月8日，国庆长假最后一天，刷爆医药界朋友圈的不是人山人海的返程高峰图，而是中办、国办联合发布的《关于深化审评审批制度改革，鼓励药品医疗器械创新的意见》（简称《深改意见》。其中，“提高仿制药质量，加快仿制药质量一致性评价”是改革药品审评审批制度的五大目标之一。按《意见》要求：对已经批准上市的仿制药，凡没有按照与原研药质量和疗效一致的原则审批的，均需开展一致性评价，未通过者将被注销药品的批准文号。对2007年以前批准上市的其他仿制药品和2007年以后批准上市的仿制药品，自首家品种通过一致性评价后，其他生产企业的相同品种在3年内应完成评价工作。而对通过质量一致性评价的仿制药，人社部正会同国家卫健委制定与原研药相同的支付标准，按照同一额度来报销，在这之后，仿制药一致性评价持续推进，并随着集采的深入迅速席卷全国。根据2023年度药品审评报告显示，2023年审评通过仿制药一致性评价915件(326个品种)，其中，口服固体制剂289件(163个品种)，注射剂626件(163个品种)。自化学仿制药质量和疗效一致性评价工作开展以来，累计通过仿制药一致性评价申请共3797 件(666个品种)，其中，口服固体制剂1836件(417个品种)，注射剂1961件(249个品种)。仿制药到底能不能和原研药一致暂不好说，不过，这场轰轰烈烈的一致性评价工作最大的受益者可能是国家医保局。2018年12月“4+7”药品集采试点后，国家医保局至今已组织开展九批国家组织药品集采，共纳入374种药品，平均降价超50%。按集采前价格计算，占公立医疗机构采购金额的1/3的药品已纳入集采范围。集中带量采购已成为公立医疗机构采购药品耗材的重要方式。而前 8 批集采的 1387个中选产品中，仿制药占比 97%，每年节省医保基金数百亿元。集采品种中，仿制药的使用比例从集采前的 70%，提高到了88%。这也和大家在临床中感受到的“原研药没了”是大体相符的。
但“原研药在医院里没了”在有关部门看来不会有什么问题。2021 年 8 月国家医保局委托宣武医院牵头启动了针对第二、三批集采中选药品的临床疗效和安全性真实世界评价研究。这份覆盖全国 16 省市 29 家医疗中心14 万份真实病例数据的研究显示，国家集采中选仿制药的临床疗效和安全性与原研药相当。该课题组组长、首都医科大学宣武医院药学部主任张兰新闻发布会上表示，大量中选仿制药进入临床一线，降低了患者负担，提升仿制药替代率，数以亿计的患者用上了质优价宜的药品。他们以社会公众关心的 6 种抗肿瘤药品为例，采用无病生存期、5 年无病生存率、复发率和转移率、治疗缓解率、肿瘤标志物水平等指标评价有效性，用药品不良反应发生率等评价安全性。替吉奥、阿扎胞苷、阿比特龙、来曲唑、阿那曲唑 5 个仿制药与原研药的临床疗效和安全性相当，卡培他滨仿制药的治疗缓解率比原研药更高（50%vs30%）。国家医疗保障局价格招采专家组组长章明表示，通过对前三批国家组织集采 37 个品种的研究结果显示，中选仿制药的临床疗效和安全性与原研药等效，部分品种的仿制药临床疗效和安全性甚至超过了原研药，真正实现了降价不降质。上述结论大概可以说明了官方对仿制药的态度以及仿制药替代原研药只会越来越多。
更有意思的是，当端端酱进入论文库查询中国仿制药和原研药差别时，绝大部分中文论文都显示，仿制药更具性价比，以下是几例：
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而媒体上更是强调，仿制药和原研药无差，甚至“更优”。如果官方和科研结果都证明无差别，那么继续替代显然是毫无疑问的，但真的是如此吗？
之后，我又将仿制药和原研药疗效用英文作为关键词进行检索，却发现了截然不同的结论：在英文的学术论文中，中国的临床医生/药师更多地表现出了不同（真实？）意见。如在一篇精神类药物的调研中，认为仿制药副作用更大的精神科医生占到46%，认为原研药制造工艺和标准更高的占了72.6%。而在另一篇关于药师的调研中，大部分药剂师认同仿制药疗效较差（52.8%）及副作用较大（52%）。49名受访者认为仿制药产品未经过充分测试。约78%及60%的药剂师表示，治疗窗口较窄的药物及治疗重大疾病的药物不宜进行仿制药替代。英文论文的调研和结论似乎更和患者的临床感受相符。其原因是什么，可能需要大家去自行领悟了。事实上，过去几年的仿制药一致性评价工作是十分必要且关键的，不仅有利于提高仿制药整体的有效性和安全性，更在降低药品价格提高可及性上做出了巨大贡献。但我们决不能为了替代而替代，更不能操之过急。毕竟仿制药一致性评价不是“一次性评价”，通过一致性评价的药品也不能说明和原研药疗效和安全性“完全一致”。如何确保过评品种上市后的质量和疗效始终与原研药保持一致，是摆在药品上市许可持有人面前的重大课题。药品上市许可持有人必须严格落实主体责任，按照经批准的处方工艺合法合规地开展生产，依据相关法律法规开展变更研究，评估变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，确保过评品种不会由于各类上市后变更而影响其与原研药的质量和疗效一致性。而对于临床医生和医保部门，什么可以替代，什么不能替代则需要在长期综合全面的真实世界评估后做出决策。毕竟对于大部分患者而言，使用医保药物是最可能做的选择。仿制药本无过，在仿制药发达的地方，100个处方中，85个都是仿制药。全球最大的仿制药公司以色列梯瓦制药，就被赞誉为“普及全球医药成就”。希望在不久的时间，中国的患者不再需要像临床医生和药师一样，对各种药物的化学和品牌名称了如指掌，在各个平台自费购买原研药并摸索使用方法，而可以坦然安心地使用国产仿制药……
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