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今天为大家带来的是9.29号复旦大学及上海中医药大学合作通讯在Journal of Hepatology（IF=26.8）发表的研究论文，该研究发现FABP5+介导的不饱和脂肪酸代谢在TAM中对调节抗肿瘤T细胞免疫和影响免疫治疗效果至关重要，为FABP5+脂质负载TAM在HCC中的免疫调节作用提供了新的见解，并表明靶向FABP5可能为肝癌治疗提供新的途径。将“巨噬细胞+脂代谢”两大国自然热点结合，打了一套“组合拳”，结果在小鼠模型和人类HCC样本中均得到了验证，增加了发现的普适性和转化潜力，符合国自然对研究成果具有广泛科学意义和应用前景的要求，完美实现1+1>2的效果！希望这篇文章能为各位医生的课题思路提供一个新的见解！思维如灵动的火花四溅，却苦于不知如何有序开展？那就来戳戳小仙吧！小仙助你理清思路，顺利发文！
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题目：FABP5+负载脂质的巨噬细胞处理肿瘤源性不饱和脂肪酸信号以抑制T细胞抗肿瘤免疫
影响因子：26.8
发表时间：2024年9月
研究背景
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肝细胞癌（HCC）进展中起促进作用，但脂质代谢如何增强TAMs的肿瘤促进效应尚不清楚。该研究通过单细胞RNA测序等技术揭示了FABP5+脂质负荷的TAMs在HCC中的特征，并探讨了其在免疫抑制中的作用。
研究设计
研究主要结果
1.载脂TAMs在基因突变HCC模型中表现出免疫抑制特征
结果显示在HCC的早期和晚期，CD4+或CD8+ T细胞的消耗都显示出肿瘤促进效果，表明T细胞在抗肿瘤免疫反应中起着重要作用。在晚期消耗TAMs，可以显著肿瘤退化并延长小鼠生存期，表明巨噬细胞在动态调节抗肿瘤T细胞免疫反应中发挥关键作用。
通过单细胞RNA测序分析发现，随着HCC的发展，TAMs的特征会发生变化，特别是在中期（MS）和晚期（LS）HCC中，与脂肪代谢和免疫抑制相关的基因表达增加。此外，FABP5+脂质负荷TAMs与耗竭T细胞、调节性T细胞和记忆T细胞之间的相互作用更强，表明这些巨噬细胞可能通过直接与T细胞相互作用来促进免疫抑制。与脂质代谢相关的GO途径在MS和LS HCC TAMs中特别丰富，而免疫激活途径则显著减少。
2.Fabp5+脂载TAMs与T细胞活化钝化相关
通过单细胞RNA测序，识别了一个特定的FABP5+脂质负荷TAMs亚群，这些巨噬细胞在HCC肿瘤微环境中表现出独特的基因表达特征。FABP5+TAMs在脂肪酸代谢途径中显著富集，表明这些细胞在脂质代谢中扮演着重要角色，并且可能与肿瘤进展相关。FABP5+ TAMs高表达多种免疫抑制分子，这些分子能够抑制T细胞的活性，从而促进肿瘤免疫逃逸。通过CellChat分析，发现FABP5+ TAMs与耗竭T细胞、调节性T细胞和记忆T细胞之间存在强烈的相互作用，这些相互作用可能通过免疫抑制信号通路来调节，表明FABP5可能在调节TAMs的免疫抑制功能中起到关键作用，这可能通过影响脂质代谢和免疫抑制分子的表达来实现。
3.不饱和脂肪酸（UFAs）通过PPARγ编程TAMs的免疫抑制特征
使用气相色谱-质谱联用技术对TAMs中的长链不饱和脂肪酸（UFAs）进行代谢组学分析。将骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）与特定UFAs（如DHA和OA）共培养，随后与αCD3/αCD28刺激的脾T细胞共培养，发现DHA和OA能够增强TAMs的免疫抑制功能，表现为降低T细胞的增殖能力和IFN-γ的分泌。检测DHA或OA处理的BMDMs中PPARγ的活性，以及PPARγ与免疫抑制分子基因启动子区域的结合情况，发现DHA和OA通过激活PPARγ来促进巨噬细胞的免疫抑制特性，PPARγ的激活增加了免疫抑制分子的表达。
分子互作分析发现，DHA及其代谢产物与FABP5有较强的结合能力，促进FABP5与PPARγ的结合，增强PPARγ的转录活性。使用PPARγ基因敲除（KO）小鼠模型评估PPARγ在巨噬细胞中的功能，以及对肿瘤进展和免疫反应的影响。发现，在PPARγ基因敲除的巨噬细胞中，DHA诱导的免疫抑制特性被减弱。在PPARγ基因敲除的小鼠模型中，肿瘤进展被延缓，预后得到改善，表明PPARγ在肿瘤免疫逃逸中扮演着重要角色。
4.肿瘤来源的UFAs介导TAMs中脂质积累诱导的免疫抑制
使用基因芯片或RNA测序来分析不同细胞类型中与脂肪酸合成相关的基因表达，发现HCC细胞表达高水平的脂肪酸合成酶，表明肿瘤细胞是肿瘤组织中长链脂肪酸的主要来源。利用siRNA技术沉默肿瘤细胞中的脂肪酸合成相关基因（如FASN），或在肿瘤细胞中过表达脂肪酸合成酶，发现FADS1/2的沉默或过表达影响了肿瘤生长，且这种影响依赖于巨噬细胞，表明肿瘤细胞内源性的DHA合成在HCC进展中起作用。此外，在肿瘤细胞中，MYC和β-catenin的过表达促进了脂肪酸的摄取，而肿瘤细胞的FASN和FADS2的表达受β-catenin的调控。
5.巨噬细胞中Fabp5的缺失会损害DHA诱导的TAMs免疫抑制
使用免疫共沉淀（IP）实验分析FABP5与PPARγ之间的相互作用，并利用荧光素酶报告基因实验评估PPARγ的转录活性，培养骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs），并用DHA或其代谢产物处理，以模拟脂质负荷条件，结果发现DHA及其代谢产物能够与FABP5结合，促进FABP5与PPARγ的相互作用，增强PPARγ的核内积累和转录活性。
使用FABP5基因敲除（KO）的BMDMs来研究FABP5在脂质诱导的免疫抑制中的作用。发现在FABP5缺失的BMDMs中，DHA诱导的免疫抑制分子表达和T细胞抑制功能减弱，表明FABP5在脂质诱导的TAMs免疫抑制中发挥关键作用。使用肿瘤细胞条件培养基（CM）处理的FABP5缺失的BMDMs显示出减弱的PPARγ激活和T细胞抑制功能，强调了FABP5在肿瘤微环境中的重要性。在FABP5基因敲除的小鼠模型中，HCC的进展受到抑制，且抗PD-1免疫治疗的疗效增强，表明FABP5的缺失可以增强抗肿瘤免疫反应。
文章小结
该研究揭示了肿瘤细胞释放的不饱和脂肪酸（UFAs）如何通过FABP5激活PPARγ，进而在TAMs中诱导免疫抑制特性，为通过靶向FABP5改善肿瘤免疫治疗效果提供了有力的依据。通过阻断FABP5或抑制肿瘤代谢不饱和脂肪酸，或许能够减少肿瘤微环境中的免疫抑制，进而增强PD-1抑制剂等免疫疗法的疗效，未来有望应用于改善肝癌及其他脂质代谢异常相关肿瘤的治疗。研究不仅在小鼠模型中进行了验证，还在人类HCC样本中得到了结果的支持，增强了发现的临床相关性和转化潜力。看完你有什么想法吗？
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