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1.本研究使用了260万例GWAS样本，超高样本的使用，给人眼前一亮，让审稿人对文章的质量有极高的肯定，想不拿高分都难！
2.本研究通过优先排序+孟德尔随机化+富集分析等，分析痛风的致病候选基因及新的致病途径，整体思路新颖，逻辑清晰，是文章质量的关键。文章不仅从数据量还是从新颖度方面来说，效果都是直接拉满，拿到37分+绝对是名副其实！
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题目：全基因组关联分析揭示了痛风的新致病途径
杂志：nature genetics
影响因子：IF=31.7
发表时间：2024年10月
研究背景
痛风是一个重要的公共卫生问题，其发病率和负担不断增加，并因其与心脏代谢和肾脏疾病的合并而加剧，通常表现为反复发作的自限性极度痛苦的急性炎症性关节炎。炎症基因的遗传变异与痛风有关，但没有一种基因被广泛复制。在这里，本研究提出了迄今为止最大的痛风GWAS的研究结果，优先考虑了痛风炎症过程中先前未确定的候选途径。
研究思路
本研究从260万人的全基因组关联研究（GWAS）中提供了对痛风炎症成分的分子机制的见解，其中包括120,295名流行痛风患者。本研究通过优先排序方案分析了痛风炎症过程中的候选基因，包括参与表观遗传重塑、细胞渗透压和NLRP3炎症小体活性调节的基因。最后，本研究通过孟德尔随机化分析克隆性造血异常在痛风中的因果作用。
主要结果
1.痛风基因座、遗传风险预测及基因精细定位
本研究参与者来自13个队列，GWAS分为四个祖先群体以及跨祖先群元分析（TAMA），每个分析都包括性别特异性分析（图1a）。TAMA共检测到295个全基因组显著性位点，318个独立的全基因组显著性信号。在单祖先GWAS中，在非洲人中检测到2个全基因组显著位点，在东亚人中检测到10个，在欧洲人中检测到276个，在拉丁人中检测到10个（图1a，b）。由于性别特异性信号之间的异质性，每个性别层分析中都检测到一个基因座，但在完整分析中未被检测到（图1c）。痛风多基因风险评分（PRS）在去除英国生物银行队列后，使用来自欧洲血统队列的效应量。UK Biobank的参与者根据其PRS值分为10组，痛风患病率从0.0%增加到22.6%（图2）。
图1痛风与377个基因位点相关，代表410个独立的信号
图2 在英国生物银行的欧洲参与者中，PRS与痛风的相关性(7131例，325239例对照；左)，男性(6584例，152777例对照；中)和女性(547例，对照172,462例；右)
为了深入了解候选因果基因，本研究选择了608个候选因果SNPs。在具有变异功能影响的16个基因中，有7个先前未报道与痛风有关（表1）。本研究确定了9个非常强的候选因果变异，这些变异包括ABCG2、CPS1和FGF21的错义变异以及其他6个位点的候选调节变异（表1）。
表1 错导联变异或与导联变异处于高LD的变异：具有已知功能后果的变异
2. 痛风遗传控制与尿酸的关系
本研究使用LDSC来研究欧洲痛风GWAS与英国生物银行934个性状之间的遗传相关性，结果显示痛风与348种表型之间存在遗传相关性，跨越27个广泛表型类别中的25个（图3）。在欧洲英国生物银行参与者中，与尿酸水平的遗传相关相似，包括在性别特异性分析中，与痛风相关的348种表型中有300种也与尿酸水平在一致的方向上显著相关（图3b）。
图3欧洲痛风GWAS与934个UK Biobank GWAS性状的遗传相关性
3. 痛风相关的炎症机制
本研究优先考虑可能参与痛风炎症反应的基因，58个位点上的108个基因被优先排序（图5），包括FADS1、DGAT2和排名最高的FADS2，它们都参与脂质代谢，以及IRF5、IL1R1、TRAF4、IL6R和MAST3，它们都与炎症反应有关。为了鉴定候选IPL，本研究鉴定了76个与痛风GWAS信号共定位的lncRNA物种的61个顺式eQTL，占所有共定位的顺式eQTL基因的18%。然后，本研究根据全血中具有eQTL且优先级评分高于4(图5)，确定了5个候选IPL位点（表3）。2个IPL在全血中具有eQTL（DGAT2, RP11-535A19.2和BAG4， RP11-350N15.5），对DGAT2位点的检测表明，该区域受DNA甲基化和RP11-535A19.2表达介导的免疫细胞特异性调控（图4）。
表2 候选免疫启动lncRNA物种
图4 胰岛素信号，三羧酸循环和表观基因组重编程细胞途径与候选痛风相关基因的联系
图5 基因优先在痛风炎症中发挥作用
文章小结
看完这篇文章，有没有觉得高分文章如此简单？本研究最大的亮点莫过于选择了260万例GWAS样本，大量数据集的使用，给文章的整体质量加分呦！并且，本研究通过优先排序+孟德尔随机化，分析了痛风炎症过程中的候选基因、信号通路及相关的因果作用，又给文章整体质量进行了升华，文章原地封神，直接拿下37分+的高分！想发文章的小伙伴们，赶快抓住孟德尔随机化的套路，赶紧大显身手! 关注小记者，无论是生信分析还是基础实验，各种创新性思路设计，还是各种视频课程，小记者都可以帮你解忧哦~
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