2025年1月6日，温州医科大学附属眼视光医院陈世豪/苏建忠教授团队发布全球首个基于全基因组测序的圆锥角膜遗传关联分析结果，在中国汉族人群中鉴定出新的圆锥角膜遗传易感位点，并开发了用于风险分层的多基因风险评分模型。最新研究成果“Whole‑genome sequencing identifies novel loci for keratoconus and facilitates risk stratification in a Han Chinese population”发布于国际眼科权威期刊《Eye and Vision》（Q1中科院1区）。
圆锥角膜是一种较为常见的进行性角膜扩张疾病，其特征为角膜进行性变薄、膨隆和圆锥形突出，导致角膜屈光力出现不规则改变，造成严重的视力损害甚至失明，是全球角膜移植手术的主要原因之一。研究表明圆锥角膜具有一定的遗传倾向，且在多种族队列中已找到显著的易感位点。然而，中国人群中的具体遗传情况尚不清楚。
本研究纳入了中国汉族人群的830名圆锥角膜患者和779名正常对照，进行基于全基因组测序（WGS）的圆锥角膜遗传关联分析（GWAS）。此外，基于目前全球规模最大的多种族GWAS数据集（包含4669名圆锥角膜患者和116547名正常对照）开发了跨种族多基因风险评分（PRS）模型，并评估其在中国人群风险分层中的效能。
研究首先通过全基因组测序对样本进行基因分型，然后对常见和罕见变异分别进行单变异关联分析和基于基因的burden分析。研究检测到52,617,611个双等位基因变异，其中大多数变异（89.8%）为罕见或低频变异（MAF＜0.05）。经过严格的质量控制后，剩余样本均与东亚血统匹配。进一步关注编码结果注释的变体，将其分为四类：蛋白截短变异（PTVs）、有害错义变异、良性错义变异和同义变异。其中，PTVs在KC组中有5893个，涉及4537个基因，OBSCN基因在病例中具有最高的致病等位基因频率。
通过单变异关联分析确定了四个达到全基因组显著性水平（P≤5×10−8），包括三个新基因附近的三个基因间区和一个内含子单核苷酸多态性（SNP）位点。此外，研究成功地验证了三个先前报道的易感基因位点，COL5A1，EIF3A和FNDC3B。为了评估KC相关信号在人群中的可转移性，比较了在多种族KC全基因组关联研究中鉴定出的提示性显著SNP的效应大小，观察到群体之间等位基因效应（logOR）的显著相关性，以及变异的效应方向一致性（r=0.29，P <2.2×10−16）。
随后结合目前全球最大的多种族GWAS队列的数据集，纳入top SNPs构建PRS模型。结果显示，病例组的PRS显著高于对照组（t=10.02, P=2.20×10−16），PRS在上四分位数的个体患KC的风险是最低四分位数个体的2.16倍(95% CI:1.69–2.76, P=9.67×10−16)。这表明PRS模型可以有效区分KC的高风险人群，为早期诊断和风险评估提供了重要的参考依据。
综上所述，该研究通过在大规模中国人群队列中开展的基于全基因组测序（WGS）的GWAS，不仅提升了基于芯片的遗传研究效率，还揭示了圆锥角膜的新遗传关联，进一步突显了多基因风险评分（PRS）模型在优化临床决策和制定早期预防策略中的应用潜力，尤其是针对角膜近视屈光手术术前的圆锥角膜风险排查。
温州医科大学附属眼视光医院陈世豪教授、温州医科大学基因组研究院院长苏建忠教授、中国科学院北京基因组研究所陈华教授为本文共同通讯作者。温州医科大学附属眼视光医院副研究员姚英豪博士、李兴勇博士和中国科学院北京基因组研究所武岚博士为本文共同第一作者。谱希基因于晓光博士、安刚博士、杜政霖博士、邢世来博士和郁相宜硕士为本文共同作者。
参考文献：
Yinghao Yao#, Xingyong Li#, Lan Wu#, Jia Zhang, Yuanyuan Gui, Xiangyi Yu, Yang Zhou, Xuefei Li, Xinyu Liu, Shilai Xing, Gang An, Zhenlin Du, Hui Liu, Shasha Li, Xiaoguang Yu, Myopia Associated Genetics Intervention and Consortiums, Hua Chen*, Jianzhong Su* and Shihao Chen*. Whole-genome sequencing identifies novel loci for keratoconus and facilitates risk stratification in a Han Chinese population. Eye Vis (Lond). 2025 Jan 6;12(1):5.
