朱晓明,张卫.免疫治疗时代低位直肠癌的保肛治疗策略[J].中华消化外科杂志,2024, 23(6):795-800.DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20240317-00159.● 本文发表在《中华消化外科杂志》2024年第23卷第6期，欢迎阅读、引用![]()
张卫教授
全直肠系膜切除术是直肠癌的标准手术方式，以此为基础的经括约肌间切除术和适形保肛术已将极低位直肠癌保肛手术推向极限。然而无论哪种手术方式，患者仍需面临造口、肛门功能不佳等问题，严重影响生命质量。对在新辅助放化疗后达到临床完全缓解的患者采用“等待观察”策略为直肠癌的治疗开启新思路，使直肠癌的非手术治疗成为可能。全程新辅助治疗使“等待观察”策略的应用范围进一步扩大，并被列入指南。而免疫治疗的兴起改变了肿瘤的治疗模式，已成为错配修复缺陷或微卫星高度不稳定晚期结直肠癌患者的一线治疗方案。增强错配修复正常或微卫星稳定的人群新辅助放疗联合免疫治疗的效果，使更多低位直肠癌患者有机会达到临床完全缓解从而进入等待观察，达到保器官保功能目的成为研究热点。笔者深入探讨低位直肠癌保肛手术现状和免疫治疗时代的保肛策略，以期为低位直肠癌的治疗提供思路。
目前，新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）+全直肠系膜切除术是局部进展期低位直肠癌的标准治疗方式［1］。在此基础上不断革新的手术技术，如经括约肌间切除术、适形保肛术等也将低位保肛推向极限［2］。尽管如此，这类根治性手术后患者仍需面临造口、肛门功能不佳等问题，影响患者生命质量［3］。Habr‑Gama等［4］在2004年首次报道对nCRT后达到临床完全缓解（clinical complete response，cCR）的低位直肠癌患者采用等待观察策略，其肿瘤学安全性不逊于根治性手术。这使低位直肠癌的非手术治疗成为可能。结直肠癌的治疗逐渐进入免疫治疗时代。nCRT联合免疫治疗展现出较高病理学完全缓解（pathologic complete response，pCR）率［5‑6］。因此，笔者深入探讨低位直肠癌保肛手术现状和免疫治疗时代的保肛策略，以期为低位直肠癌的治疗提供思路。研究者对直肠癌生物学行为特点的深入研究奠定了现代保肛手术的理论基础［7‑8］。随着腹腔镜等微创技术的发展和吻合器等器械的进步，保肛手术操作愈发便利；影像学和病理学认识的大幅提升使低位直肠癌的术前评估愈发精准；对直肠肛管局部精细解剖结构的清晰认识为改进手术方式夯实了基础。上述技术进步和理论更新将低位直肠癌保肛手术推向极限，也促使保肛理念逐渐发生转变，从最初仅依据肿瘤距肛缘距离判断保肛，逐渐转变为根据肿瘤位置、局部浸润深度以及肿瘤与肛门括约肌的关系等因素评估保肛与否。目前，经括约肌间切除术是应用最广泛的极低位保肛手术方式。它将经括约肌间分离技术和结肠肛管吻合技术相结合，即使肿瘤侵犯部分内括约肌，也能完成保肛。Shin等［9］通过回顾性倾向评分匹配对照研究比较nCRT治疗后行经括约肌间切除术和经腹会阴联合切除术的肿瘤学安全性，结果显示：即使是局部进展期低位直肠癌，新辅助治疗后行经括约肌间切除术，其远期生存率与经腹会阴联合切除术比较，差异无统计学意义。因而，安全、可行的经括约肌间切除术正逐步取代大部分经腹会阴联合切除术，让原来只能接受经腹会阴联合切除术的患者得以保留肛门。然而，经括约肌间切除术后肛门功能不佳始终是其无法回避的问题。已有研究结果显示：经括约肌间切除术后肛门最大静息压和收缩压均不同程度下降，且内括约肌切除的越多，下降程度越大［10］。这导致经括约肌间切除术后患者的Wexner评分为9~12分。当Wexner评分>9分时，患者生命质量明显下降［11］。笔者曾深入分析经括约肌间切除术后肛门功能不佳的原因，并在此基础上提出适形保肛术。适形保肛术与经括约肌间切除术的不同点在于：（1）避免括约肌间隙内的广泛分离，尽可能减少括约肌间隙中神经、感受器等精细结构损伤［12］。（2）根据肿瘤位置设计斜形切除线，尽可能保留肿瘤对侧的齿状线、肠壁和内括约肌。（3）在肠壁保留较多的一侧完成吻合，使吻合口远离齿状线。初步研究结果显示：适形保肛术肿瘤学安全性与经括约肌间切除术比较，差异无统计学意义，但适形保肛术后患者的Wexner评分为（5.9±4.3）分，肛门满意度评分更高［13-14］。鉴于此，适形保肛术也逐渐被认可，并被列入《中低位直肠癌手术消化道重建中国专家共识（2021版）》，成为一种安全、可行的极低位直肠癌保肛手术方式［15］。尽管适形保肛术和经括约肌间切除术已经将低位保肛推向极限，但患者仍需面临各种手术相关并发症的风险，包括吻合口漏、泌尿生殖系统功能障碍等。临时性造口也会影响患者术后生命质量。因此，避免或减少手术对身心造成的影响是患者最关心的问题，也是现代医学模式下外科医师追求的目标。为此，Harb‑Gama提出的等待观察策略或许能够为部分低位直肠癌患者提供新的治疗选择。2004年，Harb‑Gama等［4］率先报道低位直肠癌经新辅助治疗后实施等待观察策略的长期结果。265例经新辅助治疗患者中，71例达到cCR行等待观察策略，设为等待观察组，194例行常规全直肠系膜切除术（22例术后组织病理学检查结果示pCR），设为手术组。其随访结果显示：等待观察组5年总生存率和无病生存率与手术组比较，差异均无统计学意义。该研究使低位直肠癌非手术治疗成为可能。其后，全世界多个医学中心对等待观察策略开展研究：（1）治疗后肿瘤评估方面，Simth等［13］为避免新辅助治疗后肿瘤退缩的滞后性导致潜在cCR患者被遗漏，提出两阶段评估方法，即在新辅助治疗结束后6~7周进行第1次评估，达到cCR患者纳入等待观察；对未完全达到cCR患者继续观察，并在10~12周再次评估。Nahas等［17］提出接近cCR概念，即肿瘤经过新辅助治疗后反应较好，呈以瘢痕化为主的改变，但又未达到cCR的诊断标准。该概念使更多患者有机会接受等待观察策略，进一步扩大其适应证。（2）在肿瘤学安全性方面，OnCoRe队列研究通过倾向评分匹配队列平衡年龄、肿瘤临床分期等影响因素，结果显示：等待观察组与手术组的3年非再生无病生存率分别为88%和78%，3年总生存率分别为96%和87%，两组比较，差异均无统计学意义［15］。2018年，国际等待观察数据库发布2015―2017年全世界47家医学中心收治的1009例行等待观察策略患者的研究结果：880例达到cCR，其5年总生存率和无病生存率分别为85%和94%，5年疾病特异生存率为94%［16］。上述研究结果充分说明经严格筛选达到cCR患者采用等待观察策略安全、可行，可避免切除直肠或肛门，达到保器官的目的，从根本上改善患者生命质量。施行等待观察策略的基础是新辅助治疗后肿瘤达到pCR，但目前pCR没有有效的预测指标或除手术切除外的检测手段。Nahas等［17］曾报道约27%的cCR患者术后组织病理学检查结果示肿瘤仍有残留，因此，cCR和pCR仍存在差异。该差异导致等待观察后患者所面临的最主要风险是肿瘤局部再生。文献报道的再生率为5%~30%，大部分发生在2年内且97%局限于肠腔内［16］。局部再生后绝大部分患者可行补救手术，并且对总生存率和无病生存率无明显影响［18］。但如果能在前期治疗中进一步提高真实pCR率，从根本上降低局部再生率，可能更好地体现等待观察策略在低位直肠癌保器官治疗中的价值。但新辅助治疗后的pCR率为5%~40%，其影响因素包括肿瘤生物学特性、患者自身状态及治疗因素等［19‑20］。其中医师可控因素主要是治疗因素，包括新辅助放疗方案（长程、短程）、是否联合化疗（诱导化疗、巩固化疗）等。有学者提出将术后辅助化疗移至术前，通过更早地引入全身化疗，消除潜在微转移灶，达到控制肿瘤和改善长期预后的目的，即全程新辅助治疗［21］。虽然该模式的长期预后仍有待进一步观察，但其对pCR率的提升效果明显［22］。德国的二期临床试验CAO/ARO/AIO‑12结果显示：长程放疗+巩固化疗+全直肠系膜切除术的全程新辅助治疗模式比诱导化疗能够获得更高pCR率（25%比17%）［23］。2020年的三期临床试验RAPIDO证实短程放疗+巩固化疗+全直肠系膜切除术相较于传统的nCRT+全直肠系膜切除术+辅助化疗可大幅提高pCR率（28%比14%），该全程新辅助治疗模式还可降低疾病相关治疗失败率和远处转移率［24］。而2022年报道的OPRA研究结果显示：324例局部进展的低位直肠癌患者中，诱导化疗全程新辅助治疗模式和巩固化疗全程新辅助治疗模式，均能使近50%患者达到保留器官状态，且巩固化疗全程新辅助治疗模式效果更佳，器官保留率达58%［25］。可见全程新辅助治疗模式能够使更多患者达到pCR，从而获得等待观察的机会。虽然上述研究中不同全程新辅助治疗模式的优劣仍存在争议，但相较于传统nCRT，其在扩大等待观察策略应用范围中的优势已非常明显。近年来，免疫治疗特别是免疫检查点抑制剂在多个瘤种的治疗中效果明显，改变了传统肿瘤治疗模式，也成为当前结直肠癌领域的研究热点。不同于传统放化疗，免疫治疗是通过激活肿瘤特异性T细胞，利用人体自身免疫系统实现抗肿瘤作用，其主要靶点包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4、PD‑1或PD‑L1、B或T淋巴细胞衰减因子等［26］。目前应用较多的是PD‑1或PD‑L1免疫检查点抑制剂。2015年，Le等［27］的研究结果显示：免疫治疗能使微卫星不稳定结直肠癌患者获得更高客观缓解率，开启了免疫治疗在结直肠癌治疗中的探索。此后，陆续开展的KEYNOTE‑164、CheckMate‑142及KEYNOTE-177等研究逐步奠定免疫治疗在高度微卫星不稳定或错配修复蛋白表达缺失（mismatch repair deficient，dMMR）结直肠癌治疗中的重要地位，使其从晚期患者的后线治疗逐渐发展成为一线治疗方案［28‑30］。特别是KEYNOTE-177研究，比较帕博利珠单克隆抗体（以下简称单抗）与一线治疗中使用或不使用靶向药物的标准双药化疗对晚期高度微卫星不稳定结直肠癌患者的疗效，结果显示：帕博利珠单抗组患者的3年无进展生存时间、总生存率、客观应答率均优于化疗组，并且83.5%的患者可维持缓解≥2年，而化疗组仅有33.6%［30］。从而证实PD‑1单抗的治疗效果明显优于目前一线治疗中靶向药物，使其成为高度微卫星不稳定或dMMR晚期结直肠癌患者的一线治疗方案，并改写了治疗指南［22，31］。免疫治疗在晚期结直肠癌辅助治疗中的卓越效果促使研究者探索其在新辅助治疗中的应用。相较于结肠癌，局部进展期低位直肠癌对新辅助治疗的需求更高。全程新辅助治疗模式的应用可使更多低位直肠癌患者获得等待观察机会，避免手术。免疫治疗的加入是否有望进一步提高等待观察的应用范围？2022年，斯隆‑凯特林癌症中心开展前瞻性二期、单臂临床研究，12例dMMR局部进展期低位直肠癌患者接受长达6个月的PD‑1单抗单药新辅助免疫治疗，中位随访时间为6~25个月，患者均达到cCR，均未接受手术治疗［32］。该研究结果提示dMMR或高度微卫星不稳定结直肠癌患者仍能从新辅助免疫治疗中取得较好疗效。但dMMR或高度微卫星不稳定直肠癌仅占5%~10%，更多的人群属于错配修复蛋白表达完整（mismatch repair proficient，pMMR）或微卫星稳定类型［33‑34］。绝大多数pMMR或微卫星稳定患者在KEYNOTE‑016研究和CheckMate-142研究中均未获得有效治疗应答。荷兰的NICHE二期临床研究结果显示：即使采用双免疫（PD‑1单抗+CTLA-4单抗）联合nCRT，dMMR组的缓解率为100%，60%为完全缓解（12/20），而pMMR组的缓解率仅有27%［35］。因此，使pMMR或微卫星稳定直肠癌患者从免疫治疗不敏感的“冷肿瘤”转变为敏感的“热肿瘤”成为新的关注点。放疗对免疫系统具有激活作用，其作用机制可能包括：激活Ⅰ类主要组织相容性复合物，参与CD8+T细胞应答；激活肿瘤浸润淋巴细胞；增加肿瘤内T细胞受体的多样性，改变免疫检查点抑制剂的反应［36‑37］。Lim等［38］的研究结果显示：直肠癌患者放疗后会引起PD‑L1表达升高及CD8+淋巴细胞浸润增加，提示这些患者可能从免疫检查点抑制剂治疗中获益。鉴于此，日本Voltage‑A研究在标准长程nCRT等待手术期间加用5次纳武利尤单抗巩固治疗，结果显示：微卫星稳定型局部进展期直肠癌的pCR率为29.7%，首次明确nCRT+免疫治疗在微卫星稳定型直肠癌新辅助治疗中的作用［39］。国内李英杰等［40］曾采用Capeox诱导化疗+信迪利单抗+长程nCRT+Capeox巩固化疗+全直肠系膜切除术模式治疗24例pMMR患者，其中20例接受手术治疗，术后组织病理学检查结果示pCR率为30%，3例达到cCR进入等待观察，1例因肿瘤得到控制而拒绝手术。另1项二期单臂临床研究采用短程nCRT+Capeox巩固化疗+卡瑞丽珠单抗+全直肠系膜切除术模式治疗26例pMMR患者，pCR率为46.2%（12/26）［41］。而笔者团队的前期研究采用标准长程nCRT+同步PD‑1单抗方案治疗24例术前分期为cT1~3aN0~1M0期、肿瘤距齿状线距离≤2cm的微卫星稳定极低位直肠癌患者，最终纳入统计分析的18例患者中，7例达到cCR（直接进入等待观察），5例达到接近cCR（1例进入等待观察，4例行局部切除术后进入等待观察），6例为临床部分缓解（全部行根治性保肛手术），等待观察期间1例出现局部再生并行经腹会阴联合切除术；最终该组患者保肛率为94.4%（17/18），保器官率为61.1%（11/18）［42］。免疫治疗和nCRT的各种排列组合或有望改善pMMR或微卫星稳定直肠癌的治疗反应，提高cCR率或pCR率，使患者获得非手术治疗的希望［43‑44］。但目前上述研究还处于初步探索阶段，远期总生存率、无病生存率、无进展生存时间等肿瘤生存指标还需要进一步观察。此外，免疫治疗与nCRT以何种方式联合才能使pCR率最大化、是否要联用靶向药物等，还需要更加全面的RCT进一步验证。免疫治疗在dMMR或高度微卫星不稳定直肠癌人群中具有高应答率，可将pMMR或微卫星稳定“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，使其在低位直肠癌保肛、保器官治疗方面具有广阔应用前景。但该治疗方式也存在诸多挑战，需进一步完善cCR的评估标准，避免过度治疗或延误治疗；改进影像学疗效评价标准和方法，缩小其与病理学评估结果的差异；探索疗效预测标志物并早期筛选可能获益人群等。随着时代进步，肿瘤患者的治疗期望发生着变化，从最初的能够切除肿瘤，到切除肿瘤后获得长期生存，再到切除肿瘤后获得高质量长期生存甚至得到治愈。低位直肠癌的治疗方式也经历从“大”手术到“小”手术，再到“非手术”的转变，笔者期待：免疫治疗能成为低位直肠癌治疗历史中下一个里程碑。详见本刊官方网站 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