在问药师咨询平台上，一位孕妈妈焦急地咨询我们：
“请问药师，过去3个月我断断续续吃了100片5mg的叶酸，之后在医院查出来怀孕六周。医生说我应该吃0.4mg的叶酸，那我吃过量了会对孩子有不好的影响吗？网上说可能导致孩子患上自闭症，是真的吗？”
看到这个咨询，我们立刻意识到这是又有一位孕妈妈在不知情的情况下把叶酸吃多了，这种叶酸过量的咨询案例，我们遇到不止一例了。
随着医学知识的普及，对于孕期需要补充叶酸预防孩子畸形，大多数育龄女性并不陌生。
但是，在日常工作中，我们常常发现，对于补充多大剂量和选用哪种叶酸等问题，仍有不少女性存在这样或那样的疑问，犯这样或那样的错误。
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人们常说“魔鬼藏在细节里”，今天我们就以解答这个咨询案例的方式，带你全面了解补充叶酸的那些细节，帮助你避开误区，孕育健康宝宝。
这个咨询案例涉及下面四个具体问题，我们将有理有据地逐一进行详细解答。
3. 孕期叶酸补多了，对孩子有什么危害？会得自闭症吗？
回答这个问题前，我们需要先简单介绍一些叶酸基本知识。
● 叶酸基本知识：
叶酸又叫维生素B9，是一种水溶性的B族维生素。它参与人体多种重要的生理过程，比如DNA的合成与修复、氨基酸代谢、红细胞生成以及胎儿神经管形成等。
人体自己不能合成叶酸，只能从食物中摄取。《中国居民膳食指南（2022版）》中指出：“富含叶酸的食物有动物肝脏、蛋类、豆类、酵母、绿叶蔬菜、水果及坚果类。“![]()
富含叶酸的食物举例
如果饮食均衡，普通人从上述食物中摄入的叶酸足够身体所需，不需要额外补充叶酸。
不过，由于食物中的叶酸在加热等烹调过程中容易分解，利用率较低，约为人工合成叶酸的60%左右，所以女性在怀孕的特殊时期，则需要额外补充人工合成的叶酸（即叶酸补充剂）。
● 孕期为什么要补充叶酸？什么时候开始补充？
现有充分证据表明，孕妈妈缺乏叶酸会增加孩子发生神经管畸形的风险，所以为预防孕期叶酸不足，孕妈妈需要额外补充叶酸。
啥是神经管畸形？
神经管畸形又叫神经管缺陷，是指胚胎在发育早期神经管闭合不全导致的一系列先天畸形，包括无脑、脊柱裂和脑膨出。
无脑和严重脑膨出的胎儿通常会胎死腹中；而脊柱裂和轻度脑膨出的孩子虽然能存活，却无法治愈，常常会导致终身残疾。
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女性在怀孕时，体内叶酸会迅速向胎盘和胎儿转移。先是在胎盘储存，当胎盘叶酸饱和后，再向胎儿体内转移。
所以，孕期女性比非孕期需要更多的叶酸，此时仅从食物中摄取就难以保障母婴的双重需求。
加之在正常情况下，胚胎的神经管在受孕后：
可是呢，有数据表明，接近50%的女性怀孕属于意外怀孕，等知道怀孕时，通常都在末次月经后六周以上了。
此时神经管差不多闭合了，才开始补充叶酸就错过预防神经管畸形的黄金期了。
为了避免错过神经管发育的黄金期，母亲体内在孕早期就要有足够的叶酸，因此建议女性在准备怀孕时就开始每天规律服用叶酸补充剂。
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另外，叶酸除了参与宝宝神经管形成外，也参与宝宝脊髓和大脑的发育，而这两个重要神经器官的发育成形往往要到受孕后第八周左右。
所以常规建议叶酸的补充至少要补到孕12周，即怀孕后的最初三个月。
还有，除了有充分研究证实补充叶酸对宝宝神经系统的形成和发育有好处以外，也有一些研究表明孕期补充叶酸对预防其他畸形也可能有好处，比如预防唇腭裂和先天性心脏病。所以现在的医学界共识是：
根据中国营养学会发布的《中国居民膳食指南（2022版）》孕前每天补充0.4mg叶酸，持续3个月，可使红细胞叶酸浓度达到有效预防子代神经管畸形发生的水平；
孕期继续每天补充叶酸0.4mg，可满足机体的需要。
简而言之，建议孕前至少三个月、以及整个孕期每天规律服用0.4mg（400μg）叶酸。
在这份指南之前，中国妇幼保健协会也曾发布了《围受孕期增补叶酸预防神经管缺陷指南(2017)》。
其中基于孕妇以及男方是否生育过神经管畸形的孩子、以及女性是否有某些疾病，对孕妇进行了有无高危因素的分类。
《围受孕期增补叶酸预防神经管缺陷指南(2017)》:1.无高危因素的女性：
建议从可能怀孕或孕前至少3个月开始，每日增补0.4mg或0.8mg叶酸，直至妊娠满3个月。
2.有神经管缺陷生育史的女性：
建议从可能怀孕或孕前至少1个月开始，每日增补4mg叶酸，直至妊娠满3个月。鉴于国内没有4mg而有5mg叶酸剂型，亦可每日增补5mg叶酸。
3.夫妻一方患神经管缺陷、或男方既往有神经管缺陷生育史：建议从可能怀孕或孕前至少1个月开始，女性每日增补4mg叶酸，直至妊娠满3个月。鉴于国内没有4mg而有5mg叶酸剂型，亦可每日增补5mg叶酸。肢体畸形、唇腭裂、先天性心脏病或有上述畸形家族史、一/二级直系亲属中有神经管畸形生育史、患有糖尿病、肥胖或癫痫、正在服用增加胎儿神经管畸形风险药物、患有胃肠道吸收不良性疾病。建议从可能怀孕或孕前至少3个月开始，每日增补0.8～1.0mg叶酸，直至妊娠满3个月。
有神经管畸形高危因素孕妇每天补充叶酸4mg或者5mg；有其他致畸危险因素孕妇每天补充叶酸0.8mg-1.0mg。
在这份指南中，有提到上述推荐参考了其他国家和世界卫生组织（WHO）的指南或建议。
鉴于这份指南发布至今已经七年，医学又是不断发展的科学，我们就查证了一下WHO的最新建议。截至目前，2023年8月WHO在官网上发布的推荐是最新建议，即：
所有女性，从开始尝试怀孕到怀孕12周时，都应该每天补充400μg （0.4mg）叶酸。
那些曾经有过神经管畸形胎儿怀孕史或生育过神经管畸形宝宝的孕妇，应该每天补充5毫克的高剂量叶酸。
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Periconceptional folic acid supplementation to prevent neural tube defects
也就是说，WHO的研究人员对截止2023年的所有孕前和孕期叶酸补充研究做了评价后，给出了和过去一致的推荐意见，即：
无高危因素孕妇每天补充叶酸0.4mg；
有高危因素孕妇每天补充叶酸5mg，直至怀孕12周。现在我们回到本文开头提到的咨询案例，应该每天补充0.4mg叶酸的孕妈妈，错误地补充了5mg的高剂量叶酸，连续吃了3个多月，总计100片，会对孩子造成危害吗？会让孩子患上自闭症吗？如果单凭以往个人的观察和工作经验的话，我们会认为叶酸相对安全。有高危因素的孕妇也是服用5mg，所以无高危因素的孕妇即使错误服用了高剂量叶酸，不会对孩子造成严重危害。但这种源于个人观察和经验的认知在最近几年遇到了挑战，使得我们不再笃定地认为叶酸过量一定不会对孩子造成伤害。而到底会不会对孩子造成伤害，截止目前没有定论，我们也不确定。那得从2016年说起。在当年的国际自闭症研究会议上，来自美国约翰霍普金斯大学的研究人员公布了一项研究的初步结果，研究的题目是《孕妇在孕期补充多种维生素、血浆叶酸和维生素B12水平与其子女患自闭症谱系障碍（ASD）风险之间的关系》。孕期适度（每周3-5次）补充叶酸可能会降低子女患自闭症风险。过低（每周≤2次）或过高（每周>5次）补充叶酸，则增加子女患自闭症的风险。（注：这项研究后来发表在《儿科与围产期流行病学》杂志上）。这表明叶酸摄入和自闭症风险存在“U”形关系，即过低或过高的叶酸摄入，均可能对胎儿大脑发育有负面影响，即增加自闭症风险。截取自论文《Maternal multivitamin intake, plasma folate and vitamin B12 levels
and Autism Spectrum Disorder risk in offspring》尽管这只是波士顿医学中心针对低收入少数族裔孕妇做的一项观察性研究，没有涉及叶酸过量的具体剂量，得不出孕妇叶酸过量直接导致子女自闭症风险增加的因果结论，也没有否定孕期适量补充叶酸的重要性，但是，这项研究还是引发了广泛的关注和讨论。因为在自闭症发病原因不明、发病率持续上升的当今社会，任何可能有关的研究结论都值得深入研究，值得进行更严谨科学的随机对照试验去证实或否定它。在这样的背景下，2019年，美国国家医学研究院（NIH）组织营养学、流行病学以及公共卫生学等领域专家开了一个研讨会，会上达成的共识是，人体维持适量叶酸状态对预防贫血、神经管畸形和癌症等疾病至关重要。然而，过量叶酸可能导致不良健康影响，特别是在维生素B12缺乏的情况下，可能会影响神经认知功能。因为截止目前有大量的动物和人体观察研究结果表明，孕妇叶酸过量可能和增加癌症风险（如结直肠癌）和后代疾病风险（如自闭症、糖尿病、肥胖等）有关。所以尽管这些结果目前还不是因果结论，也有一些与之相反的研究结论，但是，这些发现足以促使科学家们呼吁开展进一步的研究，比如更科学严谨的多中心、大样本随机对照试验，以弥补当前的知识空白。2022年8月，在美国公共卫生服务机构推荐“所有可能怀孕的女性每天补充0.4mg叶酸预防神经管畸形”的倡议实施30年之际。美国疾病预防与控制中心的研究人员发表了一篇综述，详细阐述了叶酸在预防出生缺陷方面的进展与争议。综述中指出，补充叶酸是重大公共卫生成就，每年在美国预防了超过1300例神经管畸形儿的出生，节省了超过6亿美元的医疗费用。与此同时，综述中也指出，补充叶酸的安全性和实施挑战仍需持续关注和评估。需要持续关注的安全问题之一是对叶酸过量危害的担忧，其中提到了最近一个热门研究主题是：在怀孕期间摄入较高剂量叶酸可能会增加子女患2型糖尿病和肥胖的风险，尤其是在维生素B12缺乏的情况下。当然，这仍然是一种可能有关的不确定性研究结论，仍需要研究人员开展进一步的多中心、大样本随机对照试验去验证。在上述综述发表一年之后，应欧盟的要求，欧洲食品安全局组织专家重新评估了叶酸的安全摄入量（即每天最大可耐受剂量）。Scientific
opinion on the tolerable upper intake level for folate
在回顾了大量的科学文献、研究了过量摄入叶酸可能带来的健康风险（比如维生素B12缺乏引起的神经损伤、认知能力下降以及结直肠癌和前列腺癌）后。
专家们一致认为，目前的证据不足以证实适量叶酸补充导致认知能力下降，或增加结直肠癌风险。
因此，鉴于没有新的证据可以改变过去的结论，所以保持叶酸每天最大可耐受剂量不变，即：
成人（包括孕期和哺乳期妇女）每天最多可以安全摄入1mg（1000μg ），有高危风险需要遵医嘱增加叶酸剂量的人除外。
这与我国营养学会推荐的中国成人每天最大可耐受剂量一致，也是每天最多可以安全摄入1mg。
所以，无论是孕期、哺乳期还是老年期，成人每天额外补充的叶酸剂量原则上都不要超过1mg。
但现实情况是，很多女性叶酸补充过量，往往是在不知情的情况下意外超量。
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因为美国有在面包、面粉、麦片等主食中强化添加叶酸的政策，所以有研究表明，大约1/3的美国孕期女性每天补充叶酸的剂量超过了1mg。
我国虽然暂时没有向主食中添加叶酸的强制政策，孕期女性过量补充叶酸的比例比美国要小得多。
但是，在日常咨询工作中，我们仍会时不时遇到叶酸过量的案例，比如本文开头的这个咨询案例。
遇到这种案例就比较无奈，因为不怕一万就怕万一，万一叶酸过量导致孩子自闭症，目前的产检排畸手段根本就识别不出来。
根据我们的经验，我国孕前和孕期女性意外叶酸补充过量主要有三个原因：
1. 没有意识到叶酸片有不同的规格；
3. 含叶酸成分的孕期多种维生素和含叶酸的孕妇奶粉同时吃。先说没有意识到叶酸片有不同的规格。
本文咨询案例中的孕妈妈就属于这种。只听说要补充叶酸，但不知道选购叶酸还要关注规格。
目前药店里以药品出售的叶酸片主要有两个规格，分别是0.4mg和5mg。
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我们国家自2009年开始，启动了“增补叶酸预防神经管缺陷”重大公共卫生项目，为有生育计划的妇女提供0.4mg的叶酸片。通常在社区卫生中心或者妇幼保健院免费领取，你如果是从这些地方领取的叶酸片，通常不会吃错。你如果打算自己购买，则一定要买药瓶上【规格】后面写着0.4mg的叶酸片，不要买写着5mg的叶酸片。那是给缺乏叶酸的贫血患者治病用的高剂量叶酸，也是给有神经管畸形高危因素的孕妇补充叶酸用的，不适合普通孕妇常规补充叶酸。![]()
再说叶酸片和含叶酸成分的孕期多种维生素同时吃造成的叶酸过量。刚刚我们说了常规补充的叶酸片规格是0.4mg，已经能够满足孕前和孕期叶酸的补充需求。但我们知道孕期除了对叶酸的需求增加外，对维生素A、维生素C、钙、铁等维生素和矿物质的需求也会相应增加，这时候就有一些孕妈妈会选择补充孕期多种维生素，比如常见爱乐维。![]()
单看这些品牌名称，通常看不出它们和叶酸有什么关系，但是你如果仔细查看包装上的成分列表，就会看到里面含有不同量的叶酸。![]()
单独补充它们中的任何一个产品，叶酸都没有超过1mg，但是你如果把0.4mg的叶酸片和它们中的任何一个同时吃，就可能超过1mg了，这就造成叶酸过量。所以，你如果决定补充孕期多种维生素的话，就别再同时吃0.4mg的叶酸片了。● 含叶酸成分的孕期多种维生素和含叶酸的孕妇奶粉同时吃：最后说一下含叶酸的孕期多种维生素和含叶酸的孕妇奶粉一起服用造成的过量。这种情况不太常见，但也还是能遇到，因为有些选择服用孕妇奶粉的孕妈妈没有养成看食品标签的习惯。她们如果稍微看一眼营养成分表，就会发现市面上畅销的孕妇奶粉，基本上都含有叶酸，有的写680 μg DFE，有的写 800微克叶酸当量，其中，“DFE ”是“叶酸当量”的英文缩写。![]()
我在前面讲过，叶酸在食物中以天然形式存在，烹饪等加热过程容易对它造成破坏，所以它在人体的利用率低。1 μg DFE = 1 μg 食物中的天然叶酸 = 0.6 μg 合成叶酸。
有了这个等式就可以进行食物中叶酸和合成叶酸的剂量换算了。
孕妇奶粉中的680 μg DFE × 0.6 = 408 μg （约0.4mg）合成叶酸；800 微克叶酸当量 × 0.6 = 480 μg （约0.5mg）合成叶酸。你看，单独喝任何一款孕妇奶粉，叶酸都达到了每天0.4mg的补充需求。你如果此时再吃0.4mg的叶酸片，加在一起没超过1mg，是可以的。但是，你如果在喝孕妇奶粉的同时，吃含0.8mg或1mg的孕期多种维生素，那叶酸加在一起的剂量就超过1mg，就过量了。你如果实在不想自己计算的话，孕期同时吃任何药品、保健品以及平时不吃的食品之前，一定要请医生或者药师帮你进行专业的核对和把关。好了，我们来总结一下全文：
1. 全球范围内，孕前至少三个月和孕期适量补充叶酸已经实施了30多年，对预防胎儿神经管畸形有大量确凿的证据支持。
2. 通过国内外权威机构和监管部门的持续评估和监测，成人（包括孕妇和产妇）每天的叶酸最大安全剂量是1.0mg，超过这个剂量是否安全，目前没有定论。
3. 目前没有确凿的证据证实叶酸过量会导致癌症或者子女自闭症。但大量观察性研究结果提示了可能性，由此带来了对过量补充叶酸的担忧。可靠的因果关系和剂量反应关系，都需要进一步的多中心、大样本随机对照试验去验证。
4. 叶酸补充过量通常在不知情的情况下发生，准备怀孕或者正在怀孕的你，一定要养成查看产品标签的习惯，无论是药品、保健品，还是食品，吃之前都要认真核对营养成分，尽可能避免相同成分叠加服用。
最后，祝准备怀孕的你以及正在孕育宝宝的你健康顺遂，好孕优生！
