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港中大《Adv. Mat.》：复合水凝胶！

学术   2024-10-25 11:40   河南  

一、研究背景

骨缺损通常由创伤、肿瘤切除、感染和坏死清创等引起。药物相关性颌骨坏死（MRONJ）在接受双膦酸盐（BP）等药物治疗的患者中引起了极大关注，常用于治疗骨质疏松症和骨恶性转移。目前MRONJ的治疗方法包括局部清创、抗生素和口腔冲洗，但复发率仍为11.1%，延迟愈合率为29.6%。口腔创伤、血管生成受损、免疫系统异常和感染等多种诱发因素使下颌骨再生具有挑战性。
氧化镁（MgO）是一种有前景的生物活性材料，已被FDA批准用作药物成分。MgO释放的Mg2+参与多种细胞功能，对抗炎症，上调编码细胞因子基因，有利于成骨和血管生成。在骨折愈合和骨缺损修复中，Mg2+的促骨和促血管作用已获得广泛认可。镁基植入物有效提高了降钙素基因相关肽（CGRP）的合成，并增强了BPs损伤骨折愈合和MRONJ的血管生成过程。此外，Mg2+还能抑制M1巨噬细胞，减少肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1β和IL-6等促炎因子。MgO还具有广谱抗菌特性和对抗生素的非耐药性，可能会改善通常面临较高感染风险的MRONJ的愈合。

水凝胶因其良好的可塑性和对周围组织的高效降解，而在牙周和颌面骨组织工程中显示出巨大潜力。然而，在某些情况下，水凝胶的有效性可能会受到损害，如固化慢、粘附力不足以及出血时无法交联。N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）功能化聚合物可以通过酰胺化反应，快速结合生物活性蛋白质和肽。MgO与体液反应并产生氢氧化物，在氯化物的存在下，氢氧化物进一步水解为Mg2+和OH-，这有助于维持pH值，从而保持-NH2对蛋白质的亲核性，并缩短凝胶化时间以实现可注射性。此外，过量NHS酯不仅能在体内与自由暴露的氨基形成共价键，还能与血浆蛋白相互作用，即使在出血条件下也能快速交联。


二、研究成果

近日，香港中文大学许建坤教授&秦岭教授合作报道了一种MgO纳米复合水凝胶。通过氧化镁纳米粒子调节N-羟基琥珀酰亚胺官能化超支化聚乙二醇与蛋白质反应中的凝胶化动力学，实现了快速固化和增强的机械性能，即使在潮湿或出血等环境中也能稳定凝胶化。它还通过触发H型血管的形成、激活Osterix+骨祖细胞和产生抗炎微环境，来引导MRONJ大鼠的下颌骨再生。此外，这种水凝胶还可以通过抑制特定病原体来抑制感染，同时增强受影响牙槽骨的应力耐受性。在小型猪下颌骨缺损和髂嵴缺损中，分别验证了水凝胶增强的成骨性能和植入的可行性。总之，这项研究提供了一种新型的可注射骨替代品，通过治疗多种有害疾病来促进下颌骨缺损的愈合。
相关研究工作以“Magnesium Nanocomposite Hydrogel Reverses the Pathologies to Enhance Mandible Regeneration”为题发表在国际顶级期刊《Advanced Materials》上。


三、图文速递

 图1. PBM水凝胶的设计、制备和受控凝胶化
 图2. 通过MgO NPs优化水凝胶的理化性质和细胞相容性
 图3. PBM水凝胶的体外促骨和促血管效果
 图4. PBM水凝胶增强MRONJ下颌骨再生
 图5. PBM水凝胶增强下颌骨再生中的血管生成和干细胞募集
 图6. 大量RNA测序揭示的潜在机制

 图7. PBM水凝胶处理后缺陷区域的微生物变化


四、结论与展望

这项研究通过NHS官能化PEG与BSA和a-RGD交联制备了一种MgO NPs包封的水凝胶，用于下颌骨再生。从与NHS酯的共价粘合剂中获得灵感，如CoSeal外科密封剂，可在几秒钟内交联，常用于止血剂、密封剂和组织修复。研究者利用4-arm PEG-NHS来提高与骨组织整合的效率。通过掺入MgO NPs，水凝胶的相对较快的凝胶化速率可以防止聚合物溢出，促进组织在短时间内填充。MgO NPs不仅产生结构多样性，而且提高了水凝胶的机械强度和生物活性响应。有机-无机成分的组合是模拟骨矿物质相组成和结构的成功策略，包括纳米羟基磷灰石（HA）和I型胶原蛋白。此外，水凝胶基质保护MgO NPs免受体液的快速反应，导致过碱性环境，在早期愈合阶段实现Mg2+的持续释放。在一定浓度下，Mg2+在体内骨形成和重塑过程中起关键作用。
放射学和组织学评估表明，PBM水凝胶可导致更好的血管生成-成骨-骨结合骨再生，其特征是缺陷区域功能性H型血管增加。此外，根据大量RNA测序结果，PBM水凝胶有助于对抗炎症、招募干细胞和下调角质化。16S rDNA测序结果显示MRONJ中厌氧菌的比例持续增加。MRONJ患者（71.6%）和接受BPs治疗的患者（70.3%）中检测到与厚壁菌门（一种厌氧细菌）的主要联系，与对照组（59.1%）相比显著增加，证明PBM水凝胶有效抑制了BPs预处理下厚壁菌群的升高。此外，PBM水凝胶有助于恢复特定的细菌群，包括乳杆菌、Rothia、Atopobacter等。注意，乳杆菌表现出对口腔粘膜细胞和唾液涂层羟基磷灰石的适当粘附，这可能会保护MRONJ部位暴露的口腔窝和牙槽骨。
独特的属性使PBM水凝胶能够满足下颌骨缺损的复杂和严格要求，即使在MRONJ的挑战性条件下也是如此。然而，未来研究也需要解决一些局限性。首先，本研究中使用的MRONJ模型不涉及局部牙科感染，针对伴有感染的MRONJ病例时，需进一步研究和设计抗菌材料。其次，BPs的主要靶点已被确定为破骨细胞，必须探索所开发水凝胶对破骨细胞功能的潜在影响。此外，还需要探索长期服用BPs后直接破坏的特定细胞类型，并进一步研究它们是否是PBM诱导再生的主要效应器。所有这些努力将成为推动挑战性骨疾病先进疗法临床转化的典范。

论文链接：

https://doi.org/10.1002/adma.202312920




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