刘智鹏,李子沐,罗宇乐,等.胆囊癌根治性目的切除术达到教科书式结局对远期预后影响的全国多中心队列研究[J].中华消化外科杂志,2024,23(7):926-933. DOI:10.3760/cma.j.cn115610-2024 0527-00264.
● 本文发表在《中华消化外科杂志》2024年第23卷第7期，欢迎点击文末“阅读原文”下载、引用![]()
陈志宇教授![]()
张东教授![]()
刘智鹏教授
刘智鹏1 李子沐1 罗宇乐1 赵小林1 白洁1
江艳1 李云峰2 喻超3 黄帆4 吴兆平5
周进学6 尹大龙7 丁睿8 郭伟9 朱沂10
陈伟11 林科灿12 岳平13 程遥14
戴海粟1 张东15 陈志宇1
通信作者：陈志宇 张东
1陆军军医大学第一附属医院肝胆外科 全军肝胆外科研究所，重庆
2湖南省人民医院肝胆胰外科，长沙
3贵州医科大学附属医院肝胆外科，贵阳
4安徽医科大学第一附属医院普通外科，合肥
5九江市第一人民医院肝胆胰外科，九江
6郑州大学附属肿瘤医院肝胆胰外科，郑州
7中国科学技术大学附属第一医院肝胆外科，合肥
8空军军医大学第一附属医院肝胆胰外科，西安
9首都医科大学附属北京友谊医院普通外科，北京
10浙江大学医学院附属第二医院肝胆胰外科，杭州
11中山大学第一附属医院肝胆胰外科，中山
12福建医科大学孟超肝胆医院肝病中心，福州
13兰州大学第一医院普通外科，兰州
14重庆医科大学附属第二医院肝胆外科，重庆
15西安交通大学第一附属医院肝胆外科，西安
目的 探讨胆囊癌根治性目的切除术后达到肝脏外科中教科书式结局（TOLS）对远期预后的影响。方法 采用回顾性队列研究方法。收集2014年1月至2021年1月中华消化外科菁英荟胆道外科学组全国多中心数据库15家医学中心收治的824例胆囊癌患者的临床病理资料；男285例，女539例；年龄为（62±11）岁。根据TOLS评价标准，将患者分为达到TOLS和未达到TOLS。正态分布的计量资料以x±s表示，组间比较采用独立样本t检验；偏态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，组间比较采用Mann‑Whitney U检验。计数资料以绝对数表示，组间比较采用χ²检验。等级资料比较采用Mann⁃Whitney U检验。采用Kaplan‑Meier法计算生存率和绘制生存曲线，Log‑rank检验进行生存分析。单因素分析和多因素分析采用COX逐步回归模型向后Wald法。结果 （1）TOLS情况。824例行胆囊癌根治性目的切除术患者中，510例达到TOLS，314例未达到TOLS。（2）随访情况。824例行胆囊癌根治性目的切除术患者，排除出院后90 d内死亡的112例，712例患者纳入生存分析。510例达到TOLS患者的中位随访时间为22.1（11.4，30.1）个月，中位总生存时间为47.6（30.6，64.6）个月，5年总生存率为47.5%。202例未达到TOLS患者的中位随访时间为14.0（6.8，25.5）个月，中位总生存时间为24.3（20.0，28.6）个月，5年总生存率为21.0%。两者总生存情况比较，差异有统计学意义（χ²=58.491，P<0.05）。（3）影响患者生存情况的因素分析。多因素分析结果显示：TOLS、癌胚抗原、CA19‑9、肿瘤分化程度为低分化、第八版美国癌症联合委员会（AJCC）T2期、第八版AJCC T3期和T4期、第八版AJCC N1期、第八版AJCC N2期、辅助治疗是胆囊癌根治性目的切除术后患者总生存时间的独立影响因素（风险比=0.452，1.479，1.373，1.612，1.455，1.481，1.835，1.978，0.538，95%可信区间为0.352~0.581，1.141~1.964，1.052~1.791，1.259~2.063，1.102~1.920，1.022~2.147，1.380~2.441，1.342~2.915，0.382~0.758，P<0.05）。结论 达到TOLS的胆囊癌根治性目的切除术患者能够获得更好的远期预后。胆道肿瘤；肝切除；教科书式结局；影响因素分析；预后
胆囊癌是胆道系统中最常见的恶性肿瘤［1-2］。根治性目的切除术是唯一潜在能够治愈胆囊癌的治疗方式，但围手术期风险较高［3］。既往评价围手术期结局通常采用单一指标［4］。2023年中华消化外科菁英荟胆道外科学组（以下简称菁英荟胆道外科学组）采用肝脏外科中教科书式结局（textbook outcomes in liver surgery，TOLS）评价胆囊癌根治性目的切除术后的围手术期结局，其特点在于手术必须完全实现一系列既定的积极短期结局才能被认定为达到TOLS［5］。达到TOLS即实现了围手术期理想结局，但临床上更加关注肿瘤患者的术后总生存时间［6］。目前尚不明确TOLS与总生存的关系。本研究回顾性分析2014年1月至2021年1月菁英荟胆道外科学组全国多中心数据库15家医学中心收治的824例（西安交通大学第一附属医院271例、陆军军医大学第一附属医院236例、中国科学技术大学附属第一医院30例、中山大学第一附属医院29例、贵州医科大学附属医院28例、浙江大学附属第二医院27例、空军军医大学第一附属医院26例、首都医科大学附属北京友谊医院25例、安徽医科大学第一附属医院25例、郑州大学附属肿瘤医院24例、重庆医科大学附属第二医院22例、湖南省人民医院21例、福建医科大学孟超肝胆医院21例、兰州大学第一医院20例、九江市第一人民医院19例）胆囊癌患者的临床病理资料，探讨胆囊癌根治性目的切除术后达到TOLS对远期预后的影响。
资料与方法
采用回顾性队列研究方法。收集824例胆囊癌患者的临床病理资料；男285例，女539例；年龄为（62±11）岁。根据TOLS标准评价，将患者分为达到TOLS和未达到TOLS。菁英荟胆道外科学组全国多中心数据库及本研究通过陆军军医大学第一附属医院伦理委员会审批，批号为2022217。菁英荟胆道外科学组全国多中心数据库资料的披露与发表已获得各参与单位同意。患者及家属均签署知情同意书。
纳入标准：（1）首次诊断胆囊癌，并经过组织病理学检查证实。（2）接受根治性目的切除术（R0或R1切除）。（3）手术时间为2014年1月至2021年1月。
排除标准：（1）未接受肝切除术。（2）随访资料缺失。（3）临床病理资料缺失≥10%。（4）接受扩大切除，例如胃切除、胰十二指肠切除等。（5）微创手术，包括但不限于腹腔镜手术或机器人手术。
结合影像学检查和肿瘤标志物在术前对胆囊癌进行评估并判断解剖学可切除性。术前TBil>54μmol/L的患者考虑进行术前胆道引流。根据NCCN建议，胆囊癌根治性目的切除术包括胆囊切除+肝部分切除+淋巴结清扫±受侵犯胆管切除术［7］。若肿瘤侵犯胆总管，则行胆总管切除+胆管‑空肠吻合术。若肿瘤侵犯肝脏保留侧的大血管，则行血管切除与重建术。肝部分切除术依据范围分为楔形肝切除、肝ⅣB+V段切除、右半肝切除。
由于多中心研究性质，本研究无法统一手术流程、器械和可切除性评估，手术决策和围手术期管理均为由各医学中心多学科团队执行［3］。为减少研究偏倚，入组医学中心每年完成胆囊癌手术≥5台，每年进行肝切除术≥50台。
观察指标：（1）TOLS情况。（2）随访情况。（3）影响患者生存情况的因素分析。
评价标准：楔形肝切除为沿肿瘤3~4cm边缘施行肝切除术［8］。肝ⅣB+V段为切除Couinaud ⅣB和V段［8］。右半肝切除为切除Couinaud V~Ⅷ段［9］。肝切除术范围参照文献［10］。术前黄疸被定义为TBil>3mg/dL［11］。胆道操作为胆管切除+胆管空肠吻合术。肝脏外科TOSL包括以下7个结局，若同时实现则可认为达到TOLS［12］：（1）依据国际肝脏外科研究组的分级，无B级或C级胆漏［13］。（2）术后90d无因严重并发症导致的再入院。（3）依据Oslo分级，无≥2级的术中事件［14］。（4）术后90d内无严重并发症（Clavien‑Dindo分级Ⅲ级或Ⅳ级并发症）［4］。（5）出院后90d内无死亡。（6）依据国际肝脏外科研究组分级，无B级或C级肝功能衰竭［15］。（7）阴性切缘（切缘宽度≥1mm且显微镜下未见肿瘤细胞）。总生存时间定义为自手术之日至任何原因死亡或最后随访的间隔时间［16］。
各医学中心专人电话随访及登记随访信息，但无统一标准化随访流程。患者术后5年内，每2~4个月随访1次，术后>5年，每6个月随访1次。随访时间截至2023年12月。
应用SPSS 26.0统计软件与R软件（3.4.0）进行分析。缺失变量采用R中的“mice”包，应用多重插补法进行填补。正态分布的计量资料以x±s表示，组间比较采用独立样本t检验；偏态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，组间比较采用Mann‑Whitney U检验。计数资料以绝对数表示，组间比较采用χ²检验。等级资料比较采用Mann‑Whitney U检验。采用Kaplan⁃Meier法计算生存率和绘制生存曲线，Log‑rank检验进行生存分析。单因素分析和多因素分析采用COX逐步回归模型向后Wald法。进行COX回归分析时依据既往报道的常用截断值（年龄为70岁、TBil为54μmol/mL、Alb为35g/L、ALT为40U/L、国际标准化比值为1.15、CEA为5μg/L、CA19‑9为37U/L、肿瘤长径为30mm），将连续变量转化为分类变量［3，17］。将单因素分析中P<0.1的变量纳入多因素分析［18］。P<0.05为差异有统计学意义。
结 果
824例行胆囊癌根治性目的切除术患者中，510例达到TOLS，314例未达到TOLS。824例患者中，792例无B级和C级胆漏，782例术后90d内无因严重并发症导致再入院，778例无≥2级的术中事件，626例术后90d内无严重并发症，712例出院后90d内无死亡，810例无B级和C级肝功能衰竭，723例切缘阴性。
达到TOLS患者与未达到TOLS患者的术前合并症、术前黄疸、术前胆道引流、TBil、ALT、CEA、CA19‑9、第八版AJCC T分期、第八版AJCC N分期、第八版AJCC TNM分期、术中出血量、肝切除范围比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；性别、年龄、ASA分级>Ⅱ级、意外胆囊癌、Alb、国际标准化比值、肿瘤长径、肿瘤分化程度为低分化、腺癌、胆总管切除+胆肠吻合、辅助治疗比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。
824例行胆囊癌根治性目的切除术患者，排除出院后90 d内死亡的112例，712例患者纳入生存分析。712例患者中位随访时间为19.1（9.3，29.0）个月，中位总生存时间为35.0（29.0，41.0）个月。进一步分析，510例达到TOLS患者的中位随访时间为22.1（11.4，30.1）个月，中位总生存时间为47.6（30.6，64.6）个月，5年总生存率为47.5%。202例未达到TOLS患者的中位随访时间为14.0（6.8，25.5）个月，中位总生存时间为24.3（20.0，28.6）个月，5年总生存率为21.0%。两者总生存情况比较，差异有统计学意义（χ²=58.491，P<0.001）。见图1。单因素分析结果显示：TOLS、术前胆道引流、意外胆囊癌、TBil、Alb、ALT、CEA、CA19‑9、肿瘤分化程度、第八版AJCC T分期、第八版AJCC N分期、术中出血量、辅助治疗是胆囊癌根治性目的切除术后患者总生存时间的影响因素（P<0.05）；性别、年龄、ASA分级>Ⅱ级、合并症、国际标准化比值、肿瘤长径、腺癌、肝切除范围为肝ⅣB+V段切除和右半肝切除不是胆囊癌根治性目的切除术后患者总生存时间的影响因素（P>0.05）。见表2。多因素分析结果显示：TOLS、CEA、CA19‑9、肿瘤分化程度为低分化、第八版AJCC T2期、第八版AJCC T3期和T4期、第八版AJCC N1期、第八版AJCC N2期、辅助治疗是胆囊癌根治性目的切除术后患者总生存时间的独立影响因素（P<0.05）；术前胆道引流、意外胆囊癌、TBil、Alb、ALT、术中出血量不是胆囊癌根治性目的切除术后患者总生存时间的独立影响因素（P>0.05）。见表3。胆囊癌根治性目的切除术通常包括胆囊切除术、肝部分切除术和淋巴结清扫术，是唯一可能治愈胆囊癌的方式，但围手术期风险较大［19‑21］。传统评估手术疗效依赖单一结果，无法全面反映风险。理想的手术结局应全面满意，医院应提供全面医疗流程。2013年提出的教科书式结局能更全面反映围手术期全貌，已广泛应用于多种消化系统疾病［22‑27］。欧洲‑非洲肝胆胰协会和国际肝胆胰协会通过德尔菲调查确立TOLS定义，明确肝脏外科手术评估的国际标准［12，28］。然而，对于肿瘤患者而言，除了围手术期风险外，同样关注远期生存。本研究中生存分析结果显示：达到TOLS患者的5年总生存率高于未达到TOLS患者。多因素分析结果显示：达到TOLS是胆囊癌患者根治性目的切除术后总生存时间的独立保护因素（P<0.001）。这提示达到TOLS不仅代表胆囊癌患者实现围手术期最理想的结局，还可实现更好的远期生存。笔者团队认为：TOLS的参数中，对于总生存时间影响最大的可能是切缘状态。既往研究结果显示：在胆囊癌根治性目的切除术中，实现阴性切缘（R0切除）患者的远期生存明显优于未实现阴性切缘（R1切除）患者［29］。切缘残留肿瘤细胞，术后肿瘤极容易进展，从而严重影响患者生存情况。其次，达到TOLS则代表患者术后90d内机体状态良好，已从手术打击中快速康复。此类患者能够更早接受辅助治疗，这有助于尽早控制肿瘤在细胞学水平“微转移”。笔者团队既往研究结果显示：辅助治疗对于延长胆囊癌患者根治性目的切除术后的总生存时间具有明显作用。此外，未达到TOLS患者，其营养、炎症状态可能都存在不同程度异常，这可能是影响患者总生存时间的因素［30‑31］。笔者团队认为：达到TOLS患者获得更长总生存时间的原因是多种因素协同所致。本研究结果显示：TBil、CEA、CA19‑9、肿瘤分化、第八版AJCC T分期、第八版AJCC N分期、辅助治疗是影响胆囊癌根治性目的切除术后患者总生存时间的独立影响因素。目前，国际上有3项前瞻性RCT探索辅助化疗对胆道恶性肿瘤远期生存的影响，即BILCAP研究（卡培他滨比空白对照）、JCOG1202研究（替吉奥比空白对照）和STAMP研究（吉西他滨比卡培他滨）［32‑34］。其中，BILCAP研究虽然在意向治疗的分析人群中未实现主要研究终点，但在符合治疗方案的分析人群中，发现了卡培他滨能够提高患者生存率。2024年美国临床肿瘤学会年会，更新了JCOG1202的5年随访结果，证实替吉奥在患者总生存和无复发生存均明显获益（摘要号为4119）。上述研究结果均提示化疗在胆囊癌辅助治疗中使患者获得肿瘤学收益。最近，TOPAZ‑1与KEYNOTE966研究证实在不可切除的胆道恶性肿瘤中，免疫治疗联合化疗能够明显提高患者的总生存率，提示免疫治疗在胆道恶性肿瘤中的应用潜力［35‑36］。然而，目前缺乏免疫治疗在胆道恶性肿瘤辅助治疗应用的循证医学证据［37］。2023年10月，Clinical Trail官网登记了1项Rilvegostomig联合化疗用于胆道恶性肿瘤术后辅助治疗的RCT，预计纳入750例患者，随机接受Rilvegostomig与安慰剂治疗（NCT06109779）。此项研究有望弥补免疫治疗在胆道恶性肿瘤辅助治疗的研究空白。本研究虽存在选择偏倚和辅助化疗信息不完整等局限性，但15家医学中心覆盖全国地区，所得结果接近真实世界情况。综上，达到TOLS的胆囊癌根治性目的切除术患者能够获得更好的远期生存。作者贡献声明 刘智鹏、戴海粟、张东、陈志宇：酝酿和设计实验；刘智鹏、李子沐、赵小林：实施研究；刘智鹏、罗宇乐：统计分析和解释数据；刘智鹏、李子沐：起草文章；白洁、江艳、李云峰、喻超、黄帆、吴兆平、周进学、尹大龙、丁睿、郭伟、朱沂、陈伟、林科灿、岳平、程遥、张东：采集数据和分析；戴海粟、张东、陈志宇：对文章的知识性内容作批评性审阅；李云峰、喻超、黄帆、吴兆平、周进学、尹大龙、丁睿、郭伟、朱沂、陈伟、林科灿、岳平、程遥、张东：课题设计指导；江艳：行政，技术或材料支持；陈志宇：获取研究经费详见本刊官方网站 http://www.zhxhwk.com本文为《中华消化外科杂志》原创文章，版权归中华医学会所有。其他媒体、网站、公众号等如需转载本文，请联系本刊编辑委员会获得授权，并在文题下醒目位置注明“原文刊发于《中华消化外科杂志》，卷（期）：起止页码”。谢谢合作！
