肿瘤模型的精准构建是北京市科学技术研究院“十四五”规划的重要研究内容之一，同时也是北科院前沿技术重点研发方向的核心研究内容之一，对推动肿瘤相关研究的深入发展以及临床应用转化有着不可忽视的重要意义。近日，北科院新材料与先进制造研究所生物制造团队合作研发了面向高通量药物筛选的胃癌类组装体模型，此模型可重现肿瘤异质性和微环境，具有良好批次内一致性与高通量药物筛选能力，攻克了肿瘤类器官模型通量低难题，有重要转化应用前景。该研究成果以题为“Gastric Cancer Assembloids Derived from Patient-Derived Xenografts: A Preclinical Model for Therapeutic Drug Screening”发表在Small Methods期刊（影响因子10.7/Q1）。
图1.论文发表图
我国是胃癌发病大国，每年新发病人数约占全球范围内的一半。进展期胃癌的预后差，其五年生存率约为20%，临床上缺乏有效和有针对性的药物是制约胃癌患者预后的主要原因。肿瘤模型的建立和应用是肿瘤研究和抗肿瘤疗效评估的重要手段之一，也是抗肿瘤新药开发的关键限速因素。当前使用的模型，包括2D细胞培养、患者来源的异种移植（PDX）和患者来源的肿瘤类器官模型（PDO），在模拟肿瘤微环境（TME）的复杂性、确保实验结果批次的一致性以及提高筛选通量方面存在限制。因此，精确模拟TME，实现低样本量的高通量药物筛选，是胃癌药物筛选领域亟待解决的关键科学问题。
图2. 胃癌肿瘤模型构建及应用
研究人员利用微流控技术的注射策略，首次实现了高通量制备可控且均匀的胃癌类组装体。该研究创新性地采用了防细胞沉降生物墨水和基于液滴微流控技术的类组装体生成技术，将病人来源的样本分离培养出PDO和人癌症相关成纤维细胞，以及构建PDX模型并培养PDX来源的类器官（PDXO）。随后，将PDO或PDXO封装于复合水凝胶中分别制造病人个性化的类组装体（PDA）和肿瘤异种移植类组装体（PDXA）模型。结果显示，复合水凝胶可以有效防止沉降，显著提高模型的均一性，可以维持持续且良好的细胞活性、冻存复苏活性以及增殖能力。
研究团队证实模型可以很好地复现临床化疗耐药或敏感患者的药物响应性。此外，PDXA的高通量药物筛选展现了患者间和药物间响应的异质性，且各平行组间药物筛选具有良好的可重复性。
图3.胃癌模型的药物响应临床一致性评价
3D体外模型是药物筛选的有力工具，但需克服肿瘤微环境、均匀性、重复性和通量问题。研究团队创新性提出基于胃癌PDX肿瘤细胞和人源微环境细胞液滴微流控组装理念，基于防沉降复合水凝胶生物墨水，实现高通量制备批次内一致性且具有个性化肿瘤微环境的胃癌类组装体微模型，提高了药物筛选效率和准确性。
本研究由北科院新材料与先进制造研究所与清华大学、解放军总医院合作完成。北科院为共同通讯单位，新材料所张艳梅博士为本文的共同通讯作者，戴建莉博士为本研究的共同第一作者，王倩倩博士、张青博士和马文博参与了该研究。该研究得到清华大学丰田基金、国家自然科学-青年基金、北京市科学技术研究院改革与发展专项、北科萌芽项目基金的支持。
（戴建莉 文/图）
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