第14章 脑淀粉样血管病
脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy,CAA)是是一种常见的年龄相关的脑小血管疾病，其病理学改变为β-淀粉样物质在脑皮质和髓质的中小动脉(极少累及静脉)中层和外膜的不断沉积，常累及皮质和软脑膜血管。随着CAA的进展，淀粉样物质沉积的血管壁发生结构性改变，如各层之间裂缝，微动脉瘤形成和纤维素样坏死，继而出现相应的临床症状。临床特征以认知功能损害、痴呆、精神症状、反复和/或多发性脑叶出血为主要表现。临床上以脑叶出血为主要特点，易反复发作，亦可表现为脑缺血或网膜下腔出
CAA流行病学及危险因素：
在一组107例经病理检查确诊的CAA患者进行研究发现其中32例高血压，仅比老年人群高血压发病率稍高一点。在25例合并AD的CAA患者进行研究，高血压与脑出血二者之间没有相关性，但对脑叶出血进行研究患者患有高血压的倾向较高，在40%～70%之间，但与脑出血常见的部位壳核、丘脑、脑桥、小脑相比，脑叶出血患者的高血压倾向总是较低。对于脑叶出血的复发，高血压似乎并不增加其风险。抗凝剂（如华法令）及溶栓药（rtPA）使用，作为一项危险因素，已渐显示出其临床重要性。32例老年患者，均在服用华法令的同时出现脑叶出血，病人的ApoEε2比例增高，提示有比较多的病人合并CAA，11例进行病理检查，其中7例被证实患有CAA。在心肌梗死进行冠状动脉溶栓时，有5例出现脑出血，其中2例尸检证实有严重CAA。
抗凝或溶栓时并发脑出血，其部位通常在脑叶且可能是多发出血。CAA的特殊分子生物学危险因素已被发现。在遗传性标记物中间，已发现数个基因突变位置，与显性遗传的CAA相关的脑出血有所联系，这些基因位点突变在Aβ的遗传编码以及蛋白酶抑制剂组胺酸C的基因上。
散发型CAA患者有一个基因标记物即ApoE基因型，已作为CAA引起脑叶出血者的遗传性危险因素以及疾病的标记。ApoEε2等位基因似乎在CAA相关的脑出血患者之间更为普遍，ApoEε4等位基因与CAA相关的脑出血的关系，似乎与其与AD的关系无关。在91例CAA相关的脑出血中，经活检或尸检病理证实，ApoEε2及ApoEε4等位基因出现的频率分别为0.20及0.31，较对照组0.09及0.14明显增高。ApoEε4等位基因似乎可增强Aβ在已形成的血管淀粉样病损中的沉淀。ApoEε2等位基因似乎与从淀粉样沉积到血管病变的发生有关，这个过程又与脑出血相关。
CAA病理生理机制：
CAA的具体病理生理机制不清，可能与浆细胞、巨噬细胞关系密切，且与遗传因素有关。有人称CAA为“免疫性血管病”或“自身免疫性疾病”。CAA脑组织局限性炎性病变、退行性变及老化，使小动脉与毛细血管的通透性发生改变，促使血清中淀粉样物质沉积在脑组织中与血管壁上。且发现ApoE 等位基因ε2 和ε 4与脑叶出血和复发密切相关。有研究显示 Aβ 及ApoE参与的“种植”学说是CAA发病的一种可能机制。淀粉样物质通常以两种形式沉积于血管壁，即嗜刚果红血管病及老年斑样血管病。前者为脑膜及皮质中、小血管受累，淀粉样物质一般沉积于中膜及外膜。后者主要为皮质毛细血管受累，淀粉样物质沉积于血管壁及管周间隙，并侵入周围脑实质内形成斑块。血管性淀粉样物质的主要成分倾向于Aβ40，而老年斑淀粉样物质主要由Aβ42组成。
根据大量AD病例观察，发现AD神经炎性病理改变与老年斑样血管病关系密切，而与嗜刚果红血管病无明显相关性。散发型CAA多以混合形式或嗜刚果红血管病形式出现，这两种类型正与ApoE不同基因型在CAA形成中起不同作用的理论相吻合。
淀粉样蛋白的沉积可损伤皮质和髓质血管的中层和外膜，使基底膜增厚、血管腔狭窄和内弹力层断裂，进而引起纤维蛋白样坏死和微动脉瘤形成，容易出血。血管中膜的平滑肌细胞产生淀粉样蛋白是对血管壁损伤的一种反应(推测是由动脉粥样硬化或高血压引起的)。可溶性和不可溶性Aβ的清除能力减弱和堆积可能是CAA 潜在的发病机制。
CAA出血机制：脑内小动脉壁中层淀粉样变诱发微动脉瘤形成或破裂，且ApoEε4等位基因表现者CAA发展快，ApoEε2等位基因表现者是ICH的强烈标志(纤维状坏死和微血管瘤形成)。
CAA缺血机制：血管淀粉样侵润可致小动脉透明样变、纤维蛋白样变性、纤维素性阻塞、狭窄性内膜增生、血管腔严重狭窄，导致局灶性缺血和梗死的发生。
CAA病理表现：
肉眼所见CAA患者脑体积缩小，皮层萎缩，脑重量减轻，平均比正常脑重量减轻，男性减轻150～200克，女性减轻150～160克。
血管淀粉样蛋白是CAA相关性出血的一种敏感标志物，是一种同源性的嗜曙红性强的物质。镜检所见淀粉样沉积物大部分由纤维成分组成，在光镜下呈现出烟熏样外观；在用刚果红染色并在偏振光下观察时，呈现出一种特征性的黄绿色(即苹果绿)双折射。用硫磺素T 和S 染色并在紫外线光下观察时，会发出荧光。
淀粉样物质多沉积于动脉壁的中层和外膜中，特别在邻近外膜的外表面最明显，严重时中层弹力层完全被淀粉样物质所取代，以致中层薄弱，血管扩张，微动脉瘤形成或破裂引起出血。内膜可见洋葱样增生或玻璃样沉积，多伴有外膜胶原纤维增多和弹力层增厚。少数毛细血管外膜表面和其周围腔中也有淀粉样物沉积。此外，CAA的大脑皮层内可同时存在老年斑(SP)和神经纤维缠结(NFTs)及神细胞脱落，前二者出现量多而广泛，后者则具有选择性，三者出现部位和量缺乏相互关系。
图1 CAA组织学染色。高倍镜下典型的嗜刚果红染色的血管壁，呈现“双环”状标本中可见不同程度受累的血管。由皮层向皮层下过度的区域中受累血管的分布情况：由低倍到高倍示Aβ的脑血管，集中分布在皮层及皮层下区域。
图2血管壁的淀粉样物质沉积。A：CAA大体标本，B：淀粉样物质在血管壁沉积（HE × 100）；C：在激发光下血管壁的淀粉沉积物质为苹果绿色（刚果红×100）。
图3 7T-MRI和组织病理学检查的CAA微出血特征。A：一位84 岁女性CAA患者死后通过7T-MRI检查发现三个皮质微出血病灶。B：HE染色检测出的相应匹配的病变。C：在血管壁和血管周围Aβ沉积。D：铁染色阳性，对应于微出血1的嗜铁细胞沉积。E: 微出血2 对应于含有完整红细胞的圆形区域。F：微出血3相当于一个嗜铁细胞的聚集。(Heterogeneous histopathology of cortical microbleeds in cerebral amyloid angiopathy.)
CAA病变部位主要在大脑半球和枕叶、颞叶皮层和软脑膜的中小动脉和毛细血管壁上，多数呈局限性、小片状和对称分布，少数可遍及整个大脑皮层，顶叶和额叶也可轻度受损，个别以额叶病变最明显。大脑白质、基底节、小脑、脑干和脑静脉很少受累。
临床表现：
CAA多发生于60岁以上的老年人，平均发病年龄为69.5岁，发病率常随年龄的增高而增高。并常伴有AD，文献报道CAA病人中89%有AD、CAA病人脑部病理检查常有SP和NFTs等老年变化，有时与AD难以区别。
由于脑血管弥散性淀粉样变性，广泛性脑缺血，多数病人有不同程度的精神障碍和行为异常，表现为记忆力、定向力、计算力、综合分析能力障碍或有幻觉妄想，有的出现精神运动性兴奋状态或假性偏执状态。
神经系统症状表现为言语困难、共济失调、肌痉挛、阵挛或全身性抽搐，少数病人表现为轻偏瘫、失语、同向偏育、肌张力增高和假性球麻痹等。
病情呈进行性发展，晚期可发展为严重痴呆、昏迷或植物人状态。少数病人早期无痴呆，或在脑卒中后才发生急性起病的痴呆。
脑叶出血：脑叶出血是最主要，最严重的并发症。CAA是正常血压性脑出血的重要原因。CAA并发脑出血的发病率为2%-9.3%，占老年人脑叶出血的20%，CAA尸检病例40%有脑出血，脑叶出血是CAA最常见的表现形式，CAA是老年脑叶血患者最常见的病因。额顶颞枕叶均可受累，很少在基底节、小脑、脑干、海马等，此点有别于高血压出血。近年来CAA 致小脑出血增多，出血常向外穿透软脑膜—继发SAH，甚至穿透蛛网膜—硬膜下血肿。出血易流入邻近的蛛网膜下腔引起头痛、恶心、呕吐、颈项强直、克氏征阳性等脑膜刺激症状。因出血灶较浅表，一般不破入脑室系统，所以起病时大多无意识障。少数病人可因出血的凝块阻塞脑脊液通路或影响其再吸收，导致脑积水引起渐加重的意识障碍。如为多发性脑内出血，临床表现较凶险，多以昏迷、偏瘫、突发头痛起病，伴恶心、呕吐或精神错乱。
如出血局限，多有明显的定位症状：枕叶出血常出现皮层盲或Anton综合征（误将自己想像当成看到的物品而否认自己失明）。颞顶叶出血可有偏盲或象限盲。额叶出血主要表现与精神障碍，如淡漠、无欲、健忘、呆滞等，可有摸索反射和强握反射阳性。CAA并发脑出血很少发生在非脑叶部位，故一般不发生在壳核、丘脑、脑桥等高血压性脑出血的常见部位，但小脑可有不同数量的血管淀粉样物，故有时也可为CAA合并出血的部位。CAA所致的脑出血另一特点为数月或数年之后有再出血倾向，甚至不同部位同时发生血肿。尽管CAA常严重累及软脑膜血管，但与CAA相关的原发性蛛网膜下腔出血非常少见。腰穿脑脊液压力增高，呈均匀血性。
进行性痴呆：进行性痴呆也可能是唯一的症状，发展快，进行性加重，病程进展数天或数年。白质脑病是CAA伴痴呆一个突出的影像学特征，白质脑病、多发皮层卒中、慢性缺血性损害等是痴呆发生和进展的重要病理生理过程。
缺血性卒中：CAA并发缺血性卒中(脑梗死)，多见于枕叶、颞后、顶叶与额叶，表现为相应的临床症状和体征，但一般比动脉硬化性脑梗死范围要小，症状较轻，但可多发与复发。
TIA：以颈内动脉系统多见，也可为椎基底动脉系统。CAA并发缺血性卒中以TIA最常见，多见于颈内动脉系统，可表现一过性偏身感觉障碍、轻偏瘫和命名性失语。也可为椎-基底动脉系统TIA，表现为一过性眩晕、耳鸣、共济失调及皮层盲等。
YEAR END SUMMARY
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影像学改变
CAA并发脑出血时，常见部位为皮质或皮质下，头颅CT显示单发或多发脑叶出血，在枕叶，颞后一顶枕或额叶皮质与皮质下区可见高密度血肿影像，多数有继发蛛网膜下腔出血的征象。头颅MRI还可显示皮质或皮质下斑点状出血灶，出血灶边缘不整，可向白质延伸，血肿周围的密度区较宽。梯度回波加权(GRE-T2*WI)或磁敏感加权(SWI)对老年脑叶出血的患者CAA诊断提供非常有用的信息。
CT：在诊断CAA相关性脑出血上缺乏特异性，常有非特异性脑萎缩。CT可有以下一些表现：① 皮层或皮层下的一个或多个大小不等的血肿，可位于不同的部位和阶段；② 90%的病例可观察到血肿破入蛛网膜下腔；③ 出血形状不规则，常呈分叶状多腔状和“手指样放射”状( finger-like projec-tions)；④ 可见血肿腔内液体样低密度影，多是由于该部位先前曾有出血导致的软化灶影像或脑脊液灌入血肿腔所致；⑤ 部分患者可有脑室出血；⑥ 增强后血肿周边环状强化，可持续2周。对于皮质下表浅部位的破入或不破入蛛网膜下腔和脑室的局限于脑叶的多发性出血, 应考虑为CAA相关性脑出血。
重点研发计划CAA诊断
目前尚缺乏对CAA的特异诊断方法，大多CAA病例均经病理检查后才作出诊断。对于年过55岁患者，无明显原因出现一处或多处脑叶出血灶，必须考虑CAA的可能性。MRI及血肿清除术中清除组织的病理检查或大脑皮质活检为诊断可能的CAA提供了两种途径。
CAA临床诊断要点可归纳如下：(1) 多见于老年期，特别是70岁以上；(2) 慢性进行性痴呆或卒中后急性痴呆；(3) 非外伤性、非高血压性脑出血，头颅CT或MRI性指在枕叶、颞叶、顶叶或额叶皮质或皮质下区可见血肿高密度影，常破入蛛网膜下腔。(4) 部分病人以TIA或脑梗死起病，头顶CT或MRI扫描可在上述部位显示梗死灶。(5) 卒中发作呈多发性或复发性。(6) 病理学检查有确诊意义。脑组织活检动脉壁经刚果红染色后在旋光镜下呈绿色的双折射反应，即可诊断为CAA。
CAA脑出血的诊断标准(波士顿标准)：将 CAA 的诊断分为 4 类 ①肯定的 CAA：完整的尸检资料显示脑叶、皮层或皮层-皮层下出血和伴有严重血管淀粉样物质沉积的 CAA无其他病变。②病理学证实的 CAA：临床症状和病理学组织(清除的血肿或皮层活检标本) 显示脑叶、皮层或皮层-皮层下出血或仅有某种程度的血管淀粉样物质沉积，无其他病变。③很可能的 CAA：年龄≥55 岁，临床症状和影像表现均显示局限于脑叶、皮层或皮层-皮层下( 包括小脑) 多发出血，而没有其他原因引起的出血。④可能的 CAA：年龄≥55 岁，临床症状和影像表现为无其他原因可以解释的单个脑叶、皮层或皮层-皮层下出血。
鉴别诊断：CAA病与AD、Pick病、多发性梗死性痴呆、皮质下动脉硬化性脑病等痴呆疾病鉴别，还需于高血压性脑出血，蛛网膜下腔出血及动脉硬化性脑梗死等鉴别。
治疗和预后
CAA治疗：
抑制Aβ形成：抑制Aβ形成的化学物，提高Aβ沉积清除率的抗体正在研制中，其他潜在的可能预防淀粉样物质沉积的血管壁破裂的制剂包括Aβ沉积抑制剂，抗氧化剂及抗炎性剂均在临床试验阶段。
并发脑出血的急性处理：与其他脑出血处理原则相同。必要时可行血肿清除或脑叶切除，但外科治疗应持慎重，因淀粉样物替代了血管的中层结构，影响了血管的收缩和止血过程，而易引起大出血，但对反复出血的早期患者为了直接止血和防止再出血，可行手术治疗。
并发TIA或脑梗死者，按缺血性卒中相应原则处理，慎用抗血小板聚集药、抗凝药及溶栓药。
伴有痴呆者可应用促进脑细胞代谢药物。
预后：
CAA多呈进行性发展，病程5～19年，平均13.3年，死亡年龄为59～72岁，平均65.8岁。CAA引起脑出血死亡率很高，如年龄、体质、血肿大小和扩散范围有关。少数经外科治疗清除血肿和内科治疗可停止出血。
( 蔡志友 )
参考文献
图文来源：ANDS
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