NBER近日上线一篇新遗传经济学工作论文“Genetic Risk for Alzheimer’s Disease and Related Dementias: Cognition, Economic Behavior, and Actionable Information（阿尔茨海默病及相关痴呆症的遗传风险：认知、经济行为及可操作信息）”，论文编号32181，作者为美国普渡大学Yeongmi Jeong、约翰霍普金斯大学Nicholas W. Papageorge、佐治亚大学Meghan Skira、和威斯康星大学密尔沃基分校Kevin Thom。
阿尔茨海默病及相关痴呆症（Alzheimer's disease and related dementias，简称ADRD）是一组以认知功能下降导致丧失独立性为特征的疾病。其中，阿尔茨海默病（AD）是痴呆症中最常见的一种，它是一种缓慢进展的脑部疾病，分为三个阶段：临床前阶段、轻度认知障碍和阿尔茨海默痴呆。在临床前阶段，尽管大脑中已出现生物变化如β-淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结，患者仍无明显记忆力减退等认知症状。轻度认知障碍阶段，记忆力、语言和解决问题的能力将开始受损，尽管如此，患者通常能独立进行日常活动。痴呆阶段则涉及严重的认知功能障碍，会日益限制患者的独立生活能力。
与阿尔茨海默病相关的成本巨大，包括直接的医疗开销、非正式护理人员的负担，以及财务失误的后果等。仅2022年，直接医疗成本就高达3210亿美元。据《中国阿尔茨海默病报告2021》显示，2019年，全球现存的阿尔茨海默病及其他痴呆患病人数达5162万例，其中我国患病人数为1314万例，约占全球数量的25.5%。
尽管目前尚无确切的治愈方法，早期发现和长期规划对于高风险人群极为重要，有助于保护他们及其家人免受医疗、经济和法律上的负担。尤其重要的是，了解阿尔茨海默病如何以及何时影响认知和经济结果。实际上，大量文献已记录了在阿尔茨海默病或痴呆症最终确诊前，患者在经济和健康方面的变化。例如，研究发现，在被诊断出患有阿尔茨海默病之前，患者在财务上已有错误的迹象，而在痴呆症发病的十年前，可能患病的人的家庭财富下降速度比健康人快（Nicholas et al.，2021；Li et al.，2023）。
本研究利用美国健康与退休调查（Health and Retirement Study，简称HRS）中的基因数据，考察了阿尔茨海默病遗传风险与认知、记忆相关疾病、经济结果、规划活动和风险意识之间的关系。关注和研究阿尔茨海默病患病前的遗传风险是合理的，因为遗传因素在阿尔茨海默病的病因中占据重要地位。双生子研究表明，遗传因素可解释 60-80% 的阿尔茨海默病风险变化（Gatz et al.，2006）。与最终诊断阿尔茨海默病或痴呆症不同的是，遗传因素在个体出生前的受孕时就已预先确定，而且在生命的早期——远远早于任何 ADRD 临床证据——就可以观察到。
如果个人并不完全了解自己的阿尔茨海默病遗传风险，那么揭示此类信息的干预措施就会很有价值，因为它们可以在重大伤害发生之前进行财务和医疗规划。通过本研究的分析，作者期望能够理解阿尔茨海默病风险的分子遗传测量是否包含有助于财务、法律和医疗规划的可行信息，尤其是这些信息能否在重大伤害发生前帮助进行有效的财务和医疗规划。
鉴于阿尔茨海默病及相关痴呆症ADRD复杂的遗传结构，作者采用了三个遗传标记。第一个指标是个体作为载脂蛋白E（APOE）基因ε4 等位基因携带者的状态。拥有一个 APOE-ε4 等位基因拷贝会显著增加罹患 AD 的风险，而拥有两个拷贝则会进一步增加这种风险。
ApoE基因型
第二个指标是 ADRD 的多基因评分（Polygenic score for ADRD，以下简称 AD 评分），这是根据 Kunkle 等（2019）的全基因组关联分析（GWAS）结果所构建的。
AD GWAS曼哈顿图
第三个衡量指标是受教育程度的多基因评分（Polygenic score for educational attainment，以下简称 EA 评分）。教育历来是 “认知储备 ”理论的核心，该理论认为有些人比其他人更能承受与 ADRD 相关的大脑变化和病理变化，保持功能，避免认知衰退。教育被认为与一个人的认知储备呈正相关，但目前还不清楚这是否反映了教育对认知的因果效应，还是反映了某些大脑功能的运作既促进了教育，又增加了日后的认知储备。
AD多基因评分与EA多基因评分的分布
作者发现了5组主要结果。第一，作者复现了已建立的关联，表明ADRD遗传风险的增加，无论是通过AD评分、EA评分还是携带APOE-ε4等位基因来衡量，确实与认知功能的降低有关。这些遗传因素也是预测痴呆症患者认知功能得分极低的重要因素。这些模式甚至在那些接受 HRS 观察时从未被诊断出患有记忆相关疾病的人中也是如此。这一发现的含义之一是，从未确诊的高危人群似乎并不能很好地避免认知能力下降。这反过来又表明，具有可观察到的遗传风险的人可能诊断不足、准备不足、治疗不足。
直觉上，遗传风险较高的人如果能避免认知能力下降的后果，如对经济结果的影响，就可能避免诊断。然而，本文的第二组结果提供了与这一假设相悖的证据，因为作者发现较高的AD多基因评分与负面经济结果相关，包括较低的有偿工作概率、较低的总收入和较低的家庭财富。在对认知功能和记忆相关疾病诊断进行控制后，这些关系仍然存在，而且在接 HRS观察时从未被诊断的人群中也是如此。这些发现提供了新的证据，表明即使没有ADRD的临床表现，较高的ADRD多基因风险也与经济相关。
鉴于遗传测量预测了认知和经济结果中具有经济意义的差异，我们有理由问，遗传风险较高的个体是否意识到自己的风险升高，并做出医疗或财务准备，以避免自己和家人遭受未来的经济损失，并传达他们对未来医疗保健的偏好。作者的第三组结果显示，AD多基因评分较高的人参与各种规划活动的可能性较低，这些活动包括持有长期护理保险、拥有见证遗嘱、委托他人行使持久授权以及与他人讨论过未来的医疗护理问题。在控制了认知功能和诊断后，这些关系在样本期内从未被诊断的人群中同样成立。这些关系在接受 HRS 观察时从未表现出与痴呆症相符的认知功能的人群中也同样成立。规划结果尤其令人担忧，因为这意味着那些从预防性规划中获益最大的人并没有这样做，甚至不太可能这样做。然而，作者确实发现了一些 APOE-ε4 携带者更有可能参与规划活动的暗示性证据。
作者的第四组研究结果为不同ADRD遗传风险导致的规划行为差异提供了解释。APOE-ε4 携带者似乎更清楚自己的风险——他们报告说将来需要养老院护理和患ADRD的概率更高。他们的父母也更有可能被诊断出患有与记忆相关的疾病并接受养老院护理。相比之下，AD评分较高的人似乎并没有意识到他们的风险升高。总之，本研究结果凸显了ADRD遗传结构的复杂性，而那些多基因风险较高的人可能是一个特别脆弱的群体，他们并不知道自己认知能力下降的可能性在增加。
第五，作者证明了本文所研究的遗传测量具有参考价值和实际临床价值。在那些年龄在50-64岁之间、没有记忆相关疾病诊断且认知评分不符合认知障碍或痴呆症的人群中，作者发现，即使广泛控制了当前和过去的认知测试结果以及家庭背景，AD多基因评分和APOE-ε4携带者状态仍能显著预测日后认知能力下降的概率以及被诊断为记忆相关疾病的概率。也就是说，基因测量所包含的信息超出了个人主治医生可能掌握的范围。此外，有关ADRD遗传风险揭示的文献主要关注APOE携带者状态，但本文的研究结果强调ADRD的总遗传风险也很重要。作者发现，有一小部分APOE非携带者由于其ADRD的多基因评分，其最终出现严重不良认知结果的总体风险与许多APOE携带者相当或更高。总体而言，这些结果表明，ADRD风险的遗传测量确实包含可操作的信息。
这项研究揭示了几个重要的实际应用和考虑点：
提前了解遗传风险：研究表明，通过遗传测试了解自己是否属于高风险群体对于早期规划非常重要。这不仅可以帮助个人和家庭提前准备应对潜在的健康问题，也有助于减轻由疾病带来的经济和社会负担。
健康和财务规划的重要性：研究发现高遗传风险的个体往往没有进行足够的健康和财务规划，如购买长期护理保险或制定遗嘱等。这提醒人们，了解自己的遗传风险后，应积极采取措施进行适当的规划，以保障自己和家人的未来
教育和资源的需要：研究显示，即使是知道自己遗传风险的人，也可能不完全了解这些风险的具体含义或如何应对。这强调了提供更多关于ADRD遗传风险的教育和资源的重要性，帮助公众更好地理解和应对这些风险。
科学研究与个人健康决策的联系：研究结果凸显了科学研究如何直接影响个人健康决策和公共卫生政策。了解这些研究可以帮助个人做出更明智的健康选择，同时也促进了基于证据的健康政策的制定。
未来的医疗护理和预防措施：尽管目前还没有治愈ADRD的方法，但通过早期识别和预防性规划，可以有效管理病情进展和相关后果。这可能包括改变生活方式、参与特定的医疗干预或精准医疗等。
通过了解遗传风险并采取预防措施，我们可以更好地管理健康和生活，减少未来可能面临的挑战。这种知识的普及和应用对于提高生活质量和健康管理具有深远的影响。
