近年来，泛素化作为国家自然科学基金支持的热点领域之一，吸引了大量的研究项目获得资助，体现了其在生物医学和分子生物学领域中的重要性和研究潜力。
什么是泛素化？
泛素化修饰是指将泛素这种小分子蛋白质通过共价键连接到目标蛋白上的过程。这一过程通过泛素化酶系列的作用实现，包括泛素激活酶（E1）、泛素连接酶（E2）和泛素连接酶（E3）的协同作用，将泛素逐步附加到目标蛋白质上。泛素化修饰可以导致目标蛋白的多种命运，最常见的包括促进蛋白的降解、调节蛋白的位置、活性及其参与的信号传导路径等。
例如↓
蛋白质降解：最经典的泛素化功能是标记蛋白质进行26S蛋白酶体依赖性降解。例如，p53蛋白的泛素化修饰导致其被降解，这在细胞周期调控及肿瘤抑制中起着关键作用。
信号转导：NF-κB途径中的IκBα蛋白通过泛素化修饰被降解，解除对NF-κB的抑制，使NF-κB进入核内发挥转录活性，参与炎症反应和免疫应答。
与疾病的关联及关注原因
1. 疾病发生机制：泛素化修饰异常与多种疾病的发生发展密切相关。例如，某些神经退行性疾病，如帕金森病和阿尔茨海默病，与蛋白质泛素化修饰异常导致的蛋白质错误折叠和聚集有关。这些蛋白质聚集体的形成是病理过程的核心。
2. 新的治疗靶点：泛素化修饰的关键酶，如E3泛素连接酶，因其在疾病中的作用而成为新的治疗靶点。研究发现，通过抑制特定的E3酶活性可以调控疾病相关蛋白的稳定性和功能，为开发新的药物提供了可能。
3. 药物抗性机制：在癌症治疗中，泛素化修饰的异常调控与药物抗性的发展有关。例如，通过调节特定蛋白的泛素化修饰来逃避药物诱导的细胞死亡，是肿瘤细胞发展抗药性的机制之一。
我们接着来看几篇高分文献：
01
TRAF4-Mediated LAMTOR1 Ubiquitination Promotes mTORC1 Activation and Inhibits the Inflammation-Induced Colorectal Cancer Progression
《Adv Sci （Weinh）》（IF：15.1）
该研究报告了机械靶蛋白雷帕霉素复合体1（mTORC1）是一种保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，它整合了各种环境信号以调节细胞生长和代谢。mTORC1激活需要通过Ragulator-Rag复合体绑定到溶酶体。然而，Ragulator与Rag鸟苷三磷酸酶（GTPase）之间相互作用的动态调节尚不清楚。在这项研究中，报告了Ragulator的一个必需组分LAMTOR1根据氨基酸的丰富度动态地进行泛素化修饰。发现E3连接酶TRAF4直接与LAMTOR1相互作用，并催化LAMTOR1在K151位点的K63连结的多聚泛素化。LAMTOR1的TRAF4介导的泛素化促进了其与Rag GTPases的结合，并增强了mTORC1的激活，K151R基因敲入或TRAF4基因敲除阻断了氨基酸诱导的mTORC1激活，并加速了炎症诱导的结肠癌的发展。该研究揭示了TRAF4介导的LAMTOR1泛素化是mTORC1激活的一个调节机制，并为涉及mTORC1失调的疾病提供了一个治疗靶点。
02
Ubiquitination of cytoplasmic HMGB1 by RNF186 regulates hepatic lipophagy in non-alcoholic fatty liver disease
《Metabolism-clinical And Experimental》（IF：9.8）
背景：脂肪自噬是维持非酒精性脂肪肝病（NAFLD）中细胞内脂质代谢平衡的重要生物学过程。然而，RNF186在肝脏脂肪自噬调控机制中的确切作用仍然不清楚。本研究调查了RNF186在NAFLD发展中调节脂肪自噬的角色和机制。
方法：在本研究中，我们采用了RNF186敲除小鼠以及人类肝细胞和小鼠原代肝细胞（MPHs）来研究RNF186在NAFLD进展中脂肪自噬的角色和机制。此外，还检查了NAFLD患者的肝脏标本，以评估RNF186及其相关因子的表达情况。
结果：我们提供了证据，证明在NAFLD模型中，RNF186的缺失增强了肝细胞的脂肪自噬。从机制上讲，RNF186作为一种E3泛素连接酶，针对细胞质中的HMGB1进行赖氨酸48（K48）和K63连结的泛素化，导致其随后的蛋白酶体降解。重要的是，HMGB1从核到细胞质的转移负责在NAFLD样本中诱导脂肪自噬。HMGB1的敲低显著减少了肝细胞中脂肪自噬的激活，并介导了由于RNF186缺失而引起的脂质积累的减少。此外，我们发现，维持核HMGB1水平并抑制其核-细胞质转运对于RNF186在NAFLD中的正确功能至关重要。此外，人类NAFLD样本中的RNF186和HMGB1表达，以及与脂肪自噬相关的因子的表达，表明RNF186可能在人类脂肪肝的发病机制中发挥类似的作用。
结论：RNF186缺陷通过抑制细胞质HMGB1的泛素化和降解，加速了NAFLD中的肝脂肪自噬。因此，针对RNF186-HMGB1轴的靶向可能为预防和治疗NAFLD提供了一种有前景的策略。
03
UBE3C tunes autophagy via ATG4B ubiquitination
《Autophagy》（IF：13.3）
本研究发现ATG4B是一种核心蛋白，对于裂解前体MAP1LC3/LC3或去脂化脂质化的LC3-II至关重要，以推动自噬体的形成。ATG4B的蛋白稳定性和活性通过翻译后修饰（泛素化）被调节，将直接影响宏自噬/自噬。然而，涉及ATG4B泛素化的机制在很大程度上尚不清楚。在本研究中，通过质谱鉴定出ATG4B的一个新的E3连接酶UBE3C。UBE3C主要在ATG4B的Lys119上组装K33分支的泛素链，而不引起ATG4B的降解。此外，通过UBE3C过表达引起的ATG4B泛素化增加抑制了正常和饥饿条件下的自噬流，这可能是由于ATG4B的活性减少和ATG4B-LC3相互作用减少。一旦将ATG4B的赖氨酸119突变为精氨酸，这种减少可以被逆转。更重要的是，在饥饿条件下，ATG4B与UBE3C之间的相互作用显著减少，随后ATG4B的K33分支泛素链被移除。因此，饥饿诱导的自噬可能通过增加ATG4B的泛素化水平被部分抑制。总之，我们的研究揭示了一种新的ATG4B修饰模式，其中UBE3C可以通过特异的泛素化调节自噬，而不引起ATG4B的降解。
04
PA2G4/EBP1 ubiquitination by PRKN/PARKIN promotes mitophagy protecting neuron death in cerebral ischemia
《Autophagy》（IF：13.3）
大脑缺血会导致大量线粒体损伤，进而引发神经元死亡。通过线粒体自噬作用清除受损线粒体对于神经保护至关重要。我们的研究表明，在短暂的中脑动脉阻塞早期，PA2G4/EBP1（增殖相关2G4）的水平显著增加，并通过诱导脑缺血再灌注（IR）引发的线粒体自噬来防止神经元死亡。特异性敲除Pa2g4的神经元增加了梗死体积，加重了神经元损失，线粒体自噬功能受损，通过引入表达PA2G4/EBP1的腺相关病毒血清型2得以拯救。我们确定，PA2G4/EBP1在受损线粒体上由PRKN/PARKIN在赖氨酸376位点进行泛素化，并与受体蛋白SQSTM1/p62相互作用以诱导线粒体自噬。因此，我们的研究表明，脑缺血再损伤后PA2G4/EBP1的泛素化促进了线粒体自噬的诱导，这可能与神经保护有关。
05
TRIM3 facilitates ferroptosis in non-small cell lung cancer through promoting SLC7A11/xCT K11-linked ubiquitination and degradation
《Cell Death And Differentiation》（IF：12.4）
这项研究发现TRIM3，一种E3泛素-蛋白质连接酶，是铁死亡的关键调节器。在两种主要的非小细胞肺癌（NSCLC）类型，即肺腺癌（LUAD）和肺鳞状细胞癌（LUSC）中，TRIM3表达下调。强制表达TRIM3通过增加细胞内的ROS和脂质过氧化水平促进细胞死亡。此外，我们的体内研究确定，TRIM3过表达减少了NSCLC细胞的肿瘤形成能力，表明TRIM3在NSCLC中作为肿瘤抑制因子发挥作用。从机制上讲，TRIM3通过其NHL域直接与SLC7A11/xCT相互作用，导致SLC7A11在K37处K11链接的泛素化，促进SLC7A11的蛋白酶体介导的降解。重要的是，TRIM3表达在临床NSCLC样本中与SCL7A11表达呈负相关，且低TRIM3表达与较差的预后相关。这项研究揭示了TRIM3作为肿瘤抑制因子，通过降解SLC7A11抑制NSCLC的肿瘤发生，提出了一种针对NSCLC的新的治疗策略。
综上所述，泛素化作为一个调节蛋白稳定性、定位、活性及信号传递的关键机制，在生物医学研究中具有极高的研究价值和潜力。通过对特定蛋白的泛素化修饰研究，不仅能够深入理解疾病的发生机制，如神经退行性疾病、肿瘤、炎症反应和代谢病等与蛋白质泛素化修饰异常密切相关的病理过程，而且还可以发现新的治疗靶点和策略。研究表明，通过调节泛素化过程中关键的酶类，如E3泛素连接酶的活性，可以对疾病过程产生影响，为开发新型药物和治疗方法提供可能。此外，泛素化修饰的动态调控和特异性，使其在精准医疗和个体化治疗中展现出巨大的应用前景。因此，未来的研究可以围绕理解泛素化修饰的具体机制、鉴定新的泛素化底物和连接酶、探索泛素化与疾病的关系以及开发针对特定泛素化过程的治疗药物等方向进行。
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