精神分裂症是一种给患者带来沉重负担的疾病，其治疗一直是医学领域的研究重点。尽管已有多种药物可供选择，但治疗过程仍面临诸多挑战。近年来，随着研究的深入，治疗方案有了新的进展，超越了对多巴胺的传统关注。
一、多巴胺拮抗剂的局限性
过去50多年，基于多巴胺假说，阻断多巴胺信号传导的抗精神病药物一直是治疗精神分裂症的标准药物。该假说认为D2受体与精神症状有关。然而，这类药物存在明显局限性。阻断D2受体可能引发与运动相关的副作用，如迟发性运动障碍和运动迟缓。第二代抗精神病药物虽在某些方面更易耐受，但会产生代谢副作用，这可能加剧患者不依从治疗的问题。
二、精神分裂症研究的新方向
1. 胆碱能系统相关药物
（1）KAR - XT（xanomeline - trospium）
美国食品及药物管理局于2024年9月批准了KAR - XT，这是几十年来第一种获批的精神分裂症新治疗方法。Xanomeline是一种口服毒蕈碱激动剂，每天两次，靶向M1和M4受体。因与外周毒蕈碱拮抗剂曲司泮联合使用，不会产生典型胆碱能副作用。EMERGENT临床试验显示，与安慰剂相比，其阳性和阴性症状评分均显著改善，且在52周开放标签试验中持续改善。它还具有良好代谢特征，不良反应报告少，一年治疗中无严重副作用，如体重增加和代谢功能障碍，也无锥体外系症状，为患者提供了有意义的治疗选择。
（2）TerXT
TerXT正处于临床前开发阶段，是xanomeline和trospium的前体药物。其每日一次的口服和长效注射制剂在剂量和依从性方面有优势。
（3）NBI - 1117568
NBI - 1117568是一种正在开发的化合物，作为选择性正交剂，以M4受体为靶点。这种口服药物每日一次，前期试验在四种测试剂量中最低的一种剂量上获得积极的第二阶段数据，计划2025年进行第三阶段试验。
（4）埃莫拉里丁（emraclidine）
埃莫拉里丁是另一种靶向毒蕈碱类M4受体的口服药物，正在进行2期试验。在第一阶段试验中显示出治疗阳性和阴性症状的前景，且每天一次的剂量和最小的胃肠道影响可能是优势。
2. 靶向TAAR1的药物
Ulotaront正在进行3期试验，它是首个以TAAR1为靶点的精神分裂症药物。尽管2期试验结果良好并获FDA突破性疗法称号，但3期试验初步结果显示，与安慰剂相比症状评分未明显改善。住友制药公司解释可能因“安慰剂反应大”，计划继续与美国食品药品管理局合作开展下一步工作。
三、正在研究中的辅助疗法
1. Pimavanserin
研究人员研究了一种被批准用于帕金森氏精神病的5 - HT2A反向激动剂和拮抗剂Pimavanserin，将其作为精神分裂症阴性症状的治疗药物，但在3期试验中未达到主要终点。
2. iclepertin
甘氨酸转运体 - 抑制剂iclepertin作为精神分裂症认知障碍的辅助药物，3期研究正在进行中，此前2期研究取得令人鼓舞的结果，显示在耐受性良好的剂量下认知能力有所改善。
3. ALTO - 101
ALTO - 101作为一种PDE4抑制剂，是精神分裂症认知障碍的潜在治疗方法，具有独特机制且可经皮给药，二期试验刚刚开始，预计2025年取得初步结果。
精神分裂症的治疗研究正朝着新的方向发展，探索多巴胺受体以外的靶点，为开发更有效、耐受性更好的治疗方案带来了希望，这对患者、研究人员以及整个医疗领域都具有重要意义。
