述评 | 耐药肺结核短程治疗方案面临的困难与挑战

      当前，耐药肺结核的治疗面临药物选择的难题。对于药物敏感肺结核最常用的治疗药物包括异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素，它们被称为一线抗结核药物，对非耐药肺结核治疗有效率达90%以上。而当患者体内的结核分枝杆菌由于各种原因，对一线抗结核药物出现耐药性，则必须更换为二线抗结核药物；如出现对一线抗结核药物不能耐受，原则上在一线抗结核药物范围内进行调整，如仍无法耐受或者使用、出现禁忌证，可使用一种或者多种二线抗结核药物进行替换。这些药物之所以如此分类，是因为与一线抗结核药物相比，其抗结核分枝杆菌活性降低、临床数据相对缺乏、药代动力学特征不良，以及药物所致不良事件的发生率和不良事件严重程度均增加。

      二线抗结核药物的选择应以体外药物敏感性试验结果为指导，并有结核病治疗领域专家的参与。在病情严重的情况下，可能需要在获得药物敏感性试验结果之前开始使用二线抗结核药物治疗。在这种情况下，治疗决策应基于患者所接触的源病例的药物敏感性试验结果、患者先前的治疗方案(即优先使用先前未使用过的药物)，以及发生这种情况的可能性，并要基于之前使用的药物的交叉耐药性。

      由于治疗方案包括药物较多，治疗时间长，长程治疗需要18个月，2006年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)提出了耐药肺结核治疗的“短程”概念。首次提出的短程耐药肺结核治疗方案需要9~11个月，但强化期7种药物仍使得药物所致不良反应较多，也使得短程治疗方案的使用和推广受限。

      基于此，结核病联盟开展的Nix-TB研究、ZeNix-TB研究和TB-PRACTECAL，针对耐多药、准广泛耐药和广泛耐药肺结核患者提供了新的超短程6~9个月耐药治疗新方案，方案包括贝达喹啉、普托马尼、利奈唑胺，以及可能加用的莫西沙星(BPaL/BPaLM)组成的3~4种药物。治疗结束后随访24个月，92%的患者获得治愈。即使用至少3种包含新药的6个月方案可能获得较好治疗成功率，并且避免了既往短程方案中可能短期内发生的药物数量更高、不良反应更多的情况发生，大大加快了短程耐药肺结核治疗方案的使用和推广。

      尽管国际上短程耐药肺结核治疗方案快速推广应用，但我国6个月短程方案尚未开展，源于普托马尼未在我国上市，利奈唑胺的不良反应，以及贝达喹啉等新药的较高价格等问题。安全性问题是限制利奈唑胺临床应用的主要障碍。在一项涉及韩国41例广泛耐药肺结核患者的报告中，87%的患者在加入利奈唑胺治疗后痰培养阴转，但观察到了显著的不良反应问题，600mg(1次/d)剂量的不良反应发生率为80%，尽管通过降低剂量会减少不良反应发生，但300mg(1次/d)剂量的不良反应发生率也达到了60%。贝达喹啉是近50年全球第一个抗结核新药，属于口服二芳基喹啉类药物，可通过抑制结核分枝杆菌三磷酸腺苷合成酶抑制复制活跃和非复制的结核分枝杆菌，于2012年获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗耐多药肺结核，2020年在我国上市，已成为治疗耐药肺结核的重要选择之一，对提高治愈率、缩短治疗疗程有重要临床意义。但部分地区因经济水平问题导致其临床推广应用受限。尽管如此，在治疗方案的制定和药物的选择方面，仍然需要结合整体方案带来的收益，间接潜在患者尽快回归工作带来的收益，以及从社会公共卫生角度带来的获益，综合考虑是否选择贝达喹啉，而不仅是单独对其单价高低作为选择的唯一证据。氟喹诺酮类药物在结核病的治疗中具有重要位置，是二线抗结核药物的首选之一，总体耐受性良好，抗结核活性强。但因其在国内作为抗生素的广泛应用，导致结核分枝杆菌对其耐药率较高，即使在为初治耐药肺结核患者制定耐药治疗方案时，也应充分考虑可能发生的初始氟喹诺酮类药物耐药情况，应选择更合适的二线抗结核药物。

      基于BPaL/BPaLM方案中药物的以上实际问题，我国迫切需要发现和验证适合中国国情的短程耐药肺结核治疗方案，尤其是基于我国新药方案的推广应用，对传染病防治乃至国家药品发展规划都具有重要意义。

      据此，本刊本期重点号组稿汇总了目前全球及我国开展的抗结核新药临床研究、抗结核新方案的临床研究，以及在抗结核治疗过程中发生的不良反应和处理方式等内容，不仅呈现我国目前在研究的和已经完成的抗结核新药、新方案临床研究数据，也为未来开展新研究方案提供思路和证据。

      耐药肺结核药物不良反应往往是导致疾病治疗失败的关键，如何早期、快速识别药物不良反应并得以解决，是每一位结核病专业医务工作者必备的专业素养。

      根据WHO、中华医学会结核病学分会、美国胸科协会对于利福平耐药肺结核的治疗指南，利福平耐药短程治疗方案也是基本基于利福平耐药长程治疗方案药物。由于治疗方案包括药物较多，治疗时间长(长程治疗需要18个月，短程治疗方案需要9~11个月)，使得药物所致不良反应多、患者治疗依从性差、治愈率低、药物花费高等一系列耐药肺结核“特点”出现。然而，无论是耐药肺结核长程治疗方案、短程治疗方案，还是BPaL方案，治疗方案药物种类多、治疗疗程长，依旧是耐药肺结核治疗的“痛点”，每例耐药肺结核患者都要经历，并且有可能因此导致治疗失败。下面介绍一下主要二线耐药肺结核治疗药物不良反应及处理方式。

      1.贝达喹啉。《中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识(2019年版)》提出，贝达喹啉在孕妇、哺乳期妇女、65岁以上老年人中的安全性和有效性尚未确定，列为相对禁忌证，不推荐使用；>6岁的儿童患者在收益大于风险时可谨慎使用，<6岁的儿童患者列为相对禁忌证，不推荐使用。WHO于2020年发布的指南认为，长期使用贝达喹啉(>6个月)、与德拉马尼联合使用贝达喹啉、妊娠期间使用贝达喹啉，均未发现重大安全问题。贝达喹啉最主要的不良反应为可能导致QT间期延长，进而引发心律失常和(或)死亡。根据提交给美国FDA的数据，接受贝达喹啉治疗的患者病亡率(11.4%)比其他抗结核药物治疗的患者(2.5%)更高。然而，在后续更大规模的临床研究中，贝达喹啉的安全性似乎高于最初的试验。接受贝达喹啉治疗的患者可通过心电图监测心脏毒性症状。在治疗开始前应进行基线心电图检查，并在治疗开始后至少第2周、12周和24周重复进行心电图检查，如发生心悸、呼吸困难、晕厥时也应检查。对于有QT间期延长风险增加的患者，包括有尖端扭转型室速、先天性长QT间期综合征、甲状腺功能减退、心动过缓、未补偿的心力衰竭病史的患者，以及正在服用其他延长QTc间期药物的患者，每周进行心电图检查是必要的。如果出现临床上显著的室性心律失常或QTcF>500ms，应停用贝达喹啉。基线时应检查血清钾、钙和镁水平，并监测至完全纠正为止。贝达喹啉是细胞色素P450的底物，因此，应尽量避免与强细胞色素P450 3A4酶(CYP3A4)诱导剂(如利福平、利福喷丁和利福布汀)或抑制剂同时使用。贝达喹啉的终末血清半衰期为4~5个月。为尽量减少贝达喹啉耐药的可能性，建议在停用其他活性药物之前停用贝达喹啉；剩余治疗期间应至少使用3种其他药物。已观察到贝达喹啉与氯法齐明之间通过Rv0678调控基因突变而产生的交叉耐药性，导致外排泵的上调。

      2.利奈唑胺。利奈唑胺为噁唑烷酮类抗菌素代表药物，其作用的细菌核糖体靶位与体细胞线粒体蛋白质合成途径同源，抑制体细胞线粒体蛋白质合成，导致乳酸酸中毒和骨髓抑制，存在贫血、血小板减少、全血细胞计数减少等严重不良反应风险，因此，应谨慎使用并进行密切监测。利奈唑胺可用于治疗耐多药肺结核和广泛耐药肺结核，或在患者对其他药物不耐受的情况下使用。如前所述，安全性问题是限制利奈唑胺临床应用的主要障碍。笔者前期对利奈唑胺的使用剂量、使用频次，以及其对患者的不良反应、治疗效果进行评价，纳入了126例耐药肺结核患者的355份血液标本，结果发现，给予利奈唑胺相同的日剂量下，单次给药比多次给药更安全。体质量<50kg和≥50kg的受试者的最佳给药方案分别为450mg/d和600mg/d(1次/d)。利奈唑胺不应与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、三环类抗抑郁药(TCAs)或富含酪胺的饮食(如奶酪、红酒、腌制肉类、酱油和发酵食品)同时使用，以避免引发5-羟色胺综合征。如果计划使用利奈唑胺，应尽可能提前至少2周停用SSRIs和TCAs(考虑到这些药物的长半衰期)。利奈唑胺已在与贝达喹啉和普托马尼联合治疗高度耐药肺结核的研究中进行了评估。一般来说，对于对氟喹诺酮类药物耐药且未曾接受贝达喹啉和利奈唑胺治疗超过2周的耐多药肺结核患者，应考虑使用这种方案。

      3.氟喹诺酮类药物。该类药物主要为左氧氟沙星和莫西沙星应用于抗结核治疗。与其他抗生素不同，氟喹诺酮类药物是第一个完全人工合成的抗生素。氟喹诺酮类药物通过抑制拓扑异构酶Ⅱ、拓扑异构酶Ⅳ和DNA回旋酶表达(影响染色体复制及功能)而迅速发挥杀菌活性。由于所有氟喹诺酮类药物都有一个共同的遗传靶点(DNA回旋酶)，因此，不建议同时使用该类药物中的多种药物。左氧氟沙星和莫西沙星在体外对结核分枝杆菌表现出优异的活性，并在耐药和(或)对一线抗结核药物不耐受的情况下，作为二线抗结核药物的首选类别。氟喹诺酮类药物总体耐受性良好，罕见的并发症包括腱鞘炎(包括跟腱炎和跟腱断裂)，以及重症肌无力和周围神经病患者症状的加重。与标准剂量的莫西沙星相比，左氧氟沙星与QT间期延长的关联性较低，因此，对于使用其他与QT间期延长相关的药物(包括氯法齐明、贝达喹啉和德拉马尼)的患者，可能更倾向使用左氧氟沙星。莫西沙星不需要在肾功能不全的患者中调整剂量，而左氧氟沙星则需要。莫西沙星对结核分枝杆菌的某些氟喹诺酮类药物耐药突变体仍保留部分活性。据推测，左氧氟沙星与莫西沙星一样具有抗药物敏感肺结核的活性，并且具有更好的安全性。在一项比较左氧氟沙星和莫西沙星对不同氟喹诺酮类药物耐药结核分枝杆菌的体内活性的研究显示，高剂量左氧氟沙星对耐氟喹诺酮类药物小鼠和易感结核分枝杆菌菌株的疗效均低于高剂量莫西沙星。

      4.氯法齐明。WHO于1981年推荐氯法齐明与氨苯砜联合治疗麻风病。Mirnejad等研究表明，含有氯法齐明和其他药物(包括高剂量氟喹诺酮类药物)的治疗方案对耐多药肺结核非常有效，并能够缩短耐多药肺结核的治疗时间。该药品抗菌作用可能通过干扰分枝杆菌的核酸代谢，与其DNA结合，抑制依赖DNA的RNA聚合酶，阻止RNA的合成，从而抑制细菌蛋白的合成，发挥抗菌作用。氯法齐明对结核分枝杆菌具有较强的抗菌活性，为杀菌药。其主要的不良反应为皮肤黏膜着色，服药2周后即可出现皮肤和黏膜红染，呈粉红色或棕色，甚至黑色，着色程度与剂量和疗程呈正比，停药2个月后色素逐渐减退。该药品可使尿液、汗液、乳汁、精液和唾液呈淡红色，且可通过胎盘使胎儿着色，但未有致畸报道，应注意个别患者因皮肤着色反应而导致抑郁症。

      5.环丝氨酸。环丝氨酸通过作为丙氨酸消旋酶和D-丙氨酰-D-丙氨酸连接酶的竞争性抑制剂,干扰肽聚糖的合成，从而发挥作用。研究表明，对于最低抑菌浓度超过16μg/ml的菌株，250~500mg(1~2次/d)环丝氨酸的剂量可能不足以达到治疗效果。分次给药对达到目标药物暴露量没有负面影响，但可能有助于减少环丝氨酸引起的不良反应。对于所有使用环丝氨酸的患者,应监测其血药浓度。环丝氨酸可能与神经精神不良反应相关，因此，在给予患者环丝氨酸使用前，应对其进行详尽客观的精神量表评估，并在患者使用药物过程中，应在其每次随访时详细询问、评估睡眠质量及是否出现幻觉等情况。在有既往精神健康问题的患者中应谨慎使用该药品。对于有癫痫病史的患者，环丝氨酸应尽量避免使用。服用环丝氨酸的患者中外周神经病变较为常见，尤其是在药物清除能力受损的患者中，可以联合使用25~50mg/d的吡哆醇,以尝试预防神经病变；然而，关于其有效性的数据尚不充分。在使用环丝氨酸的患者中，吡哆醇高剂量(150~200mg/d)与神经病变风险增加有关。

      6.德拉马尼。德拉马尼是一种口服硝基二氢咪唑噁唑类药物，通过抑制分枝菌酸合成来发挥作用。该药品已获得欧洲药品管理局有条件批准用于治疗耐多药肺结核，但尚未获得美国FDA的批准。在无法通过常规二线抗结核药物组成有效且耐受性良好的治疗方案的情况下，德拉马尼可用于成人耐多药肺结核治疗方案中。特别是在高风险患者中，德拉马尼可能具有特殊成效，包括药物不耐受或禁忌、病情广泛或晚期、对氟喹诺酮类和(或)氨基糖苷类/卷曲霉素耐药，以及广泛耐药肺结核患者。德拉马尼是CYP3A4的底物，因此，在合并使用CYP3A4诱导剂(如利福平)和抑制剂(如利托那韦)的患者中应谨慎使用。德拉马尼可能导致QT间期延长，进而引发心律失常和(或)死亡；在与其他可能导致QT间期延长的药物合用时，应格外小心。研究显示，德拉马尼与贝达喹啉联合使用仅引起适度(不超过相加效应)的QTc间期延长。2020年WHO发布的指南中认为，贝达喹啉与德拉马尼联合使用未发现重大安全问题。

      7.普托马尼。普托马尼是一种硝基咪唑类药物,具有杀菌活性。普托马尼与贝达喹啉和高剂量利奈唑胺的联合方案已获得美国FDA批准，用于治疗广泛耐药肺结核患者或对治疗不耐受或无反应的耐多药肺结核患者。其目前在我国未上市。

      基于二线抗结核药物使用的局限性及肺结核(特别是耐药肺结核)治疗的挑战，目前全世界在耐药肺结核治疗过程中都面临着“多药联合、不良反应多、疗程长”的问题。因此，关于耐药肺结核治疗方面的各项临床试验，都追求在不降低治愈率的前提下,减少治疗方案药物种类、降低不良反应、缩短疗程，并且尽可能地提高治愈率。

      2022年5月WHO推荐贝达喹啉、普托马尼、利奈唑胺及莫西沙星方案在实施性条件下治疗耐药肺结核。end-TB研究发现，6个月贝达喹啉、德拉马尼、利奈唑胺及莫西沙星方案可将耐药肺结核的治愈率提高到80%以上。但上述研究的研究对象例数还是比较少,且利奈唑胺的不良反应发生率高达84%，中断治疗的发生率较高，限制了短程治疗方案的推广使用。因此，降低利奈唑胺不良反应，保证方案的顺利执行非常重要。

      康替唑胺是在利奈唑胺基础上进行构效改造的新药，在前期的研究中发现康替唑胺与利奈唑胺具有相同的疗效，但在安全性方面具有显著优于利奈唑胺的优势，WHO《2019年全球结核病报告》也称其为具有重要前途的治疗耐药肺结核的药物。德拉马尼与普托马尼均为咪唑类药物，在体外抗结核活性方面具有不劣于普托马尼的抗结核活性，也期望在临床试验中验证其可能替代BPaL/BPaLM方案中普托马尼的角色。

      我国尚无完整的6个月短程口服耐药方案，以上新药是否能作为适合中国人群的短程耐药方案核心药物，还需要我国人群参加的大规模临床试验数据来证实，这也为我国乃至全球开拓抗结核新药和新方案提供了新方向。因此，本研究团队目前正在进行的“含新药口服短程方案治疗耐多药结核病的多中心随机对照临床试验”(CODA；临床试验注册号：NCT06081361；日期：2023年9月27日)中耐药结核病治疗方案中使用MRX-I代替利奈唑胺，德拉马尼替代普托马尼，方案为贝达喹啉、德拉马尼、康替唑胺、莫西沙星，制定6个月的短程治疗方案，目标为制定适合中国耐药结核病患者的超短程、安全有效的治疗方案。

      希望经过全球结核病研究领域专家、同仁的努力，使二线抗结核治疗药物组成的药物治疗方案，缓解甚至解决目前结核病治疗的“痛点”，提高结核病患者治愈率，减轻抗结核药物所致不良反应，提高患者生活质量，最终实现终结结核病流行的目标。