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今天为大家介绍一篇近期在药学领域权威期刊《Trends in Pharmacological Sciences》（IF = 13.9，中科院大类一区，Top期刊）上发表题为“Integrated computational approaches for advancing antimicrobial peptide development”的综述论文。该工作系统地回顾了人工智能、分子动力学模拟等新兴计算方法在抗菌肽开发中的应用，重点总结了计算策略的集成与联用在推动AMP分子发现、优化和递送系统设计方面的前沿进展，深入探讨了不同技术组合如何克服单一方法的局限性并实现优势互补。论文通讯作者为中南大学董界副教授和曾文彬教授，博士研究生房岩鹏为论文第一作者。
研究背景
抗菌素耐药性的日益泛滥加剧了对新型抗菌药物的需求。抗菌肽（Antimicrobial peptides，AMP）因其独特的抗菌机制和广谱的抗菌活性被视为抗生素“青出于蓝”的接班者。近年来，人工智能、分子模拟等先进计算方法在AMP开发领域得到了广泛应用，为这类新型抗菌分子的研发带来新的机遇。值得注意的是，推进具有临床应用潜力的AMP开发是一项涉及活性分子挖掘、优化和递送系统设计的综合性任务，并且每个环节具有不同层次的计算技术需求。因此，将多种计算方法进行整合，并构建统一的开发框架，已成为当前AMP智能设计领域的前沿趋势。本论文系统性地回顾了人工智能、分子动力学模拟等新兴计算技术在AMP开发中的应用，重点总结了计算策略的集成与联用在推动AMP发现、优化和递送系统设计方面的最新进展，深入探讨了不同技术组合如何克服单一方法的局限性并实现优势互补。
用于推进AMP开发的新兴计算方法
在过去二十年中，数据库、人工智能、分子对接和分子动力学（Molecular dynamics，MD）模拟等先进计算方法在AMP开发转型中发挥了关键作用（图1）。作者首先对参与AMP开发的计算方法和工具进行系统性回顾，主要从以下三个方面进行展开：
AMP相关数据库
人工智能主导的计算方法
用于探究AMP作用机制的计算工具
图 1. 用于促进抗菌肽开发的新兴计算方法
AMP相关数据库
数据质量是影响AI模型性能的关键因素。随着AMP研究的深入，对于系统管理实验数据的需求不断增长。近年来，已建立一系列相关数据库来支持AMP活性数据信息的存储、检索和管理。表1中展示了部分AMP相关公共数据库的信息，并阐述这些数据库在推进AMP设计方面的应用。
表1 部分AMP相关公共数据库信息
人工智能主导的计算方法
人工智能方法在AMP设计中的应用可以追溯到21世纪初，当时人们使用基于遗传算法的QSAR模型来分析影响AMP活性的关键因素。随着数据库的发展，基于机器学习（Machine learning，ML）算法的模型得到更加广泛的应用。这些模型可以自主学习复杂数据中的隐藏模式，从而高效地预测肽序列的抗菌活性。深度学习通过消除对先验知识和手动特征工程的需求，提供了增强的特征提取能力。更重要的是，基于深度学习的生成模型能够实现AMP的从头设计，突破了传统预测模型的局限性。图2展示了AI辅助AMP开发的代表性成就。
图 2. AI辅助AMP开发的代表性成果。
用于探究AMP作用机制的计算工具
分析AMP与靶标的相互作用对于指导新型AMP的设计至关重要。分子对接和分子动力学模拟等计算工具是开展这一研究的强力工具。分子对接依赖于“锁和钥匙”原理，模拟肽分子和受体分子之间的相互作用，在高通量筛选任务中表现出色，可以通过对结合亲和力进行排序来快速识别有希望的候选肽。MD模拟则根据牛顿运动方程来模拟分子系统随时间的动态行为，从而提供更详细和动态的研究视角。
计算策略的集成与联用以推进AMP开发
在介绍完各种计算策略在AMP设计中的应用之后，作者从计算策略集成和联用的角度出发，重点讨论这些集成策略在AMP研发周期三个关键环节中的研究现状：
AMP分子发现
AMP活性优化
AMP递送系统设计
图 3. 计算策略集成在AMP开发中应用的代表性工作
计算策略集成在AMP分子发现中的应用
宏基因组学分析与AI模型集成
宏基因组分析与AI模型的联用为AMP分子的挖掘开辟了新的途径，这种集成策略被广泛用于从特定物种的基因组学数据中挖掘AMP分子。与之前单一考虑模型性能的研究不同，这些工作将AMP开发的数据资源与人工智能模型有机地结合起来，实现从理论到应用的转变。
生成模型与分类/回归模型的联用
在探索已有资源的同时，研究者尝试从头设计具有新颖结构的AMP分子。生成模型与分类/回归模型的联用成为AMP设计的新选择。生成模型提供的大量候选序列是发现新型AMP分子的珍贵资源，分类或模型对候选序列活性的评估可以为开展实验验证提供有效参考。
AI模型与MD模拟协同
MD模拟提供的分子与靶标间相互作用信息对于指导AMP的设计至关重要，因此AI与MD模拟的协同成为挖掘AMP分子的流行策略。前者从宏观层面实现对目标肽活性的快速筛选，后者则在此基础上对具有潜力的候选分子进行全面的MD模拟，这种协同实现了筛选速度和准确度的平衡。
计算策略集成在AMP活性优化中的应用
生物相容性
AMP细胞毒性、溶血活性和稳定性相关数据的完善，促进AI在AMP活性优化的应用。这些模型可以分析影响AMP安全性和有效性的关键结构特征，从而实现对AMP生物相容性的定向优化。此外，AMP与不同磷脂膜之间相互作用的差异是评价其安全性的重要指标。因此，基于MD模拟的肽-膜相互作用分析与AI模型的联用受到相关学者的广泛青睐。这种集成策略能够在不影响抗菌活性的情况下对AMP的生物相容性进行优化。
特异性靶向
靶向性是AMP优化的另一个重点。得益于AMP目标菌株和靶标相关信息的完善，AI模型在AMP靶向性优化方面得到应用。通过使用机器学习算法分析AMP对于特定菌株的活性，可以构建高性能AI模型用以高效预测AMP对于目标菌株活性。鉴于部分AMP通过结合特定靶标来消除病原体，AI与MD模拟的联用成为AMP靶向性优化的新选择。前者锁定先导活性序列，后者则用于分析影响靶向性的关键分子结构。
计算策略集成在AMP递送系统设计中的应用
MD模拟与分子对接联用
由于不依赖大规模实验数据集，且用以描述递送材料的力场参数和建模技术日趋成熟，MD模拟在辅助AMP递送系统设计方面有着独特的优势。相较于MD模拟对于计算资源的高需求，基于静态构象和能量学研究的分子对接有着更高效的筛选速度，二者的联用兼顾了AMP递送系统设计的效率和成功率。
AI模型与MD模拟集成
AI在药物递送材料设计方面已取得显著的成就。随着研究的逐渐深入，研究人员提出一种“AI + MD”的新方案，用于药物递送系统设计。该方案充分利用了AI在大数据分析方面的优势，以及MD模拟在揭示分子相互作用和动力学行为的能力。值得注意的是，澳门大学的欧阳德方教授在该领域有着深厚的研究基础并取得显著成就，该团队率先开发了用于预测各种药物递送系统性质的计算工具，并将这些工具集成部署至FormulationAI平台，为药物递送系统设计提供智能、高效且经济的解决方案。这些开创性的研究强调了多种计算技术集成策略如何为设计AMP递送材料开辟新途径，推动药物递送系统设计从基于经验的方法论转变为以数据主导的新范式。
总结与未来展望
计算策略的集成与联用已在AMP活性分子发现、优化和递送系统设计方面取得重要突破，这些集成策略成功提高了新型抗菌肽药物的开发效率。尽管已取得了令人满意的进展，但仍存在许多挑战。缺乏标准的阴性数据集、现有AMP分子表征方法缺乏3D结构和非标准氨基酸信息、AI模型的可解释性有待提高和MD模拟的计算资源限制。学术界和产业界之间的合作是解决上述挑战的关键。学术界拥有坚实的理论研究基础，产业界则具有丰富的算力和数据资源。二者的合作，可以有效整合知识、数据、算法和计算资源，进而为计算策略的集成和联用提供便利环境，为充分释放集成策略在推进AMP开发方面的强大力量开辟道路。
参考资料
Fang Y， Ma Y， Yu K， Dong J， Zeng W. Integrated computational approaches for advancing antimicrobial peptide development. Trends Pharmacol Sci. Published online October 25， 2024. doi:10.1016/j.tips.2024.09.011
