靶点得到临床验证:
口服小分子的魅力:
纵使抗体再怎么成功,有相当比例(约20%)人群不愿意打针,口服小分子依然有不小的市场。MNC纷纷布局IL-17a小分子抑制剂,辉瑞、UCB、礼来、强生、赛诺菲、艾伯维、诺华等竞相布局!
1)2018,UCB最早开发出高活性小分子,活性不够,未进临床;
2)2020,礼来(一顾)率先优化出高活性分子LY3509754,I期临床,2022 I期临床因肝损伤终止;
3)2021年4月12日,赛诺菲与C4X 合作,以700万美金首付,IND里程碑1000万美金,总价4.14亿欧元引进IL-17A临床前小分子抑制剂;
4)Dice 的DC-806 IIa临床优秀,2023 公司被礼来(二顾)溢价 40% (总计约 24亿美元)收购(主要资产为DC-806,和其Fast-follow, 改善活性与药代的DC-853)。
5)2024年Q3,礼来移除DC-806,全力支持DC-853(三顾)的临床开发。
IL-17a小分子抑制剂代表性结构
注:DC-806, DC-853的分子结构尚未公开
因为IL-17A/F为细胞外靶标,典型的缺乏好的小分子结合位点,因此小分子设计极其挑战,进入I期临床且活跃的,仅剩DC-853(II期)、强生的JNJ-1459似乎步礼来LY3509754后尘(官网管线已经拿下了,情理之中,如果上述图片结构猜测正确),JNJ-1459临床状态,请读者自行挖掘确认。
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