原发灶不明肿瘤是一类确诊为转移性，但经过详尽的检测和评估仍然不能确定原发灶的恶性肿瘤。目前对于CUP患者尚无标准的治疗方法，一般采用广谱的化疗方案(如紫杉醇、卡铂等)，但是疗效不佳，预后较差，中位生存期不到12个月，5年生存期仅为14%。若能通过多样化的检查方案确定其原发灶，根据其原发灶进行针对性的治疗，则患者的预后情况将获得改善。肿瘤组织起源基因检测是研究团队前期开发的一种多基因分子诊断方法，通过检测肿瘤组织中90个特征基因的表达水平来判断待测样本的组织起源和癌症类型，帮助转移性肿瘤患者找到肿瘤的组织起源。该检测方法能够区分21种常见的肿瘤类型，总体诊断符合率达到90%。
多原发肿瘤 - 病例一
2014年3月10日一名45岁女性患者因阴道出血到新疆某三甲医院就诊，CT检查提示宫颈癌并伴有盆腔及双侧腹股沟多发淋巴结肿大，外院活检病理提示中分化宫颈鳞状细胞癌。确诊后进行干预治疗以及新辅助化疗（紫杉醇+顺铂），随后完成腹腔镜手术，进行了广泛子宫切除术，双侧输卵管切除术，盆腔淋巴结清扫术和双侧卵巢悬吊术。2014年5月12日，术后病理结果显示宫颈浸润性中分化鳞状细胞癌，浸润宫颈肌壁全层并伴左髂骨淋巴结转移（1/1）。2014年6月13日起，患者接受外盆腔区域（DT4500cGY/25次）及腹部肿大淋巴结（DT6000cGY/25次）的三维适形调强放疗，随后进行3个周期的化疗（紫杉醇+顺铂）。后续复查中未发现复发或转移。
2019年3月27日，患者CT复查时发现右肺下叶进展，外院肺部活检病理结果提示鳞状细胞癌，考虑转移性宫颈癌可能（图1A）。免疫组化结果：P40（-），Ki-67（90%+），TTF1（-），CK7（-），P16（-）。2019年4月1日，患者到湖南省肿瘤医院就诊，CT结果显示右下肺背段占位，腹腔与盆腔无异常。基于病理结果及相关检查，同时考虑了原发性肺癌的可能性。鉴于免疫组化的局限性，对右肺部肿瘤组织进行肿瘤组织起源基因检测，结果（图1B）提示右肺部肿瘤为原发性肺癌（相似度分数89.6）。最终患者确诊为原发性支气管肺鳞状细胞癌，并于2019年4月30日接受胸腔镜手术（VATS），根治性切除了右下肺叶肿瘤。截至目前，在未进行辅助化疗情况下没有发生疾病进展。
图1. (A)肺部活检病理诊断结果为鳞状细胞癌。(B)Canhelp-Origin Assay检测结果提示肺癌(相似度分数为89.6)
原发灶不明肿瘤 - 病例二
2019年5月一名50岁男性出现无诱因的腹痛与不适，疼痛为阵发性钝痛伴有下腹部肿胀，空腹时疼痛感明显，进食后缓解。2020年6月，腹痛明显增强，当地医院CT检查提示腹膜后多处淋巴结肿大，B超显示左颈部与锁骨上有一处淋巴结肿大。2020年6月28日，患者接受了左颈部淋巴结活检，术后病理倾向于转移性低分化鳞状细胞癌（图2A）。
同年7月，患者到湖南省肿瘤医院就诊，CT结果显示左锁骨上、纵隔、肺门、腹膜后与右髂血管多发淋巴结肿大；头部核磁共振检查显示鼻咽区域无占位。免疫组化结果：CK（+++），CK7（-），CK20（-），Villin（-），TTF1（-），SATB-2（+），MelanA（+/-），NapsinA（-），P40（-），CR（-）,CK5/6（-），CDX-2（-），S-100（-），Des（-），SOX-10（-），HMB45（-）。综合形态学和免疫组化结果，无法提示肿瘤组织起源。患者进一步进行PET-CT检查，发现双侧锁骨上、纵隔、双侧肺门、右侧横膈膜后、腹膜后以及右髂血管处多发淋巴结肿大且放射性浓度异常，其他部位如头部、颈部、胸部和腹部等器官无明显异常。
经过全面评估后患者仍未发现原发灶，对左颈部淋巴结组织进行肿瘤组织起源基因检测，结果提示为肾癌（图2B）。据此进行肾核磁共振检查发现右肾下部有一个直径约为1.4厘米的结节。2020年8月，患者接受了CT引导的肾脏活检，细胞学检查结果显示肾脏穿刺涂片上有肿瘤细胞（图2C），但后续病理切片上未发现明确的恶性肿瘤成分。由于肾脏结节过小（约1cm），肾脏活检最终无法明确诊断。基于肿瘤组织起源基因检测溯源结果与细胞涂片结果判断可以初步认定为肾癌，因此给予靶向药物帕唑帕尼进行治疗。9月，患者返回医院复查，胸腹部CT结果显示右肾下部结节较之前有所缩小，为1.3x1.1cm。目前患者情况稳定并且正在接受免疫治疗。
图2.(A)病理诊断为恶性肿瘤并倾向于转移低分化鳞癌，(B)Canhelp-Origin Assay检测结果提示肾癌（相似度分数为58.9），(C)细胞学检查结果显示穿刺涂片中存在癌细胞。
小结与启发
病例一在宫颈鳞癌术后五年发现新的肺部鳞癌病灶，常规的病理检测无法鉴别是宫颈癌肺转移或第二原发肺癌。然而，宫颈癌肺转移和原发性肺癌的治疗方法和预后完全不同，原发性肺鳞癌能够进行根治性手术并存在治愈可能，而肺转移只能进行姑息性治疗。最后，该病例通过肿瘤组织起源基因检测明确了肺部病灶是原发性肺癌，并接受根治性手术，术后未进行辅助化疗的情况下获益至今。病例二出现全身多处淋巴结转移，左颈淋巴结活检病理未能提示组织起源。通过肿瘤组织起源基因检测明确了肾癌，在给予肾癌靶向药帕唑帕尼治疗后一个月发现结节缩小。
对于多原发或原发不明的患者，明确肿瘤的组织起源对于患者的治疗选择至关重要，这两例病例证实了肿瘤组织起源基因检测在多原发和原发不明肿瘤患者溯源诊断和临床治疗中的潜在价值，提示其有望成为病理诊断的有效辅助工具，为实现原发灶不明及多原发肿瘤的精准治疗提供支持。
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供稿：精准医学事业部
