近日，华银康集团助力华西医院病理科团队，在知名学术期刊《Acta Neuropathologica Communications》（IF=6.29）上发表了一例罕见的高级别神经上皮肿瘤伴TCF3::BEND2融合病例。
这是首次在原发性颅内肿瘤中检测到TCF3::BEND2融合。这一发现，拓宽了具有BEND2变异的肿瘤基因谱，并表明BEND2变异可能是甲基化分类该肿瘤亚群的关键因素。也为基于DNA甲基化的中枢神经系统肿瘤分类检测方法的应用，提供了有力支持。
研究背景
MN1变异型星形母细胞瘤（Astroblastoma, MN1-altered）是一种罕见的局限性胶质肿瘤，由圆形、立方形或柱状细胞组成，并伴有星母样血管周假菊形团结构。该肿瘤常与MN1:: BEND2和MN1:: CXXC5融合相关，主要发生于大脑半球。其中，MN1::BEND2融合是MN1变异型星形母细胞瘤中最常见的融合形式。EWSR1::BEND2胶质瘤是一种具有星形母细胞瘤形态特征和独特甲基化谱的星形母细胞瘤亚型，其特征为EWSR1::BEND2融合，主要发生在脊髓。本文报道了一例具有新型TCF3::BEND2融合的原发颅内神经上皮性肿瘤。尽管该肿瘤根据DNA甲基化归类为EWSR1::BEND2胶质瘤，但其缺乏典型的星形母细胞瘤形态特征。
研究内容
本病例为一名19岁女性，2019年8月于外院行颅内手术，当时诊断为室管膜瘤（WHO 2级）。2023年5月MRI显示患者左侧脑室颞区5.7 cm x 5.3 cm x 4.8 cm的混合囊实性占位，考虑肿瘤复发收入华西医院再次手术。患者术后未进行辅助治疗，于 2024年5月去世。
复发肿瘤边界较清，细胞主要呈实性排列，实性区域主要由椭圆形和短梭形细胞组成。在某些区域可见短梭形细胞疏松排列，伴有黏液样背景。部分区域可见上皮细胞形成的假菊形团结构。肿瘤细胞密度高，核异型性明显，部分可见核沟，核分裂象易见。局部区域存在凝固性坏死，肿瘤边缘处可见少量血管周假菊形团，但缺乏典型的星形母细胞瘤形态。
图2 复发肿瘤的组织病理学特征
肿瘤与周围正常脑组织边界清晰（图2 A）。肿瘤内可见凝固性坏死（图2 B），实性区域主要由卵圆形和短梭形细胞组成（图2 C）。在某些区域观察到排列松散的短梭形细胞（图2 D）和粘液背景（图2 E）。肿瘤细胞密度高，核异型性明显，核沟清晰可见（图 2 C 右下角），可见病理性核分裂（图2 D 右下角）。肿瘤周边可见假菊形团结构（图2 F）。
免疫组化显示，肿瘤细胞部分表达GFAP（图3A）、OLIG2（图3B）、NSE和NESTIN，CD56、D2-40、EMA（图3C）、H3K27me3、SOX2（图3D）、SOX9和p16（图3E）呈弥漫性阳性；而ALK-1、CD1a、CD30、CD34、CD99、CD163、Desmin、L1CAM、PCK、PR、pTRK、S-100、SOX10、SSTR2、STAT6和Syn均为阴性。MIB-1增殖指数为40%（图3F）。网状纤维染色显示网状纤维稀少。
图3 复发肿瘤组织的免疫组化检测结果
NGS结果显示存在TCF3::BEND2融合，断点位于TCF3的16号外显子和BEND2的7号外显子（图4）。测序未检测到MN1、IDH1、IDH2、BRAF、FGFR1、TERT启动子、H3F3A和HIST1H3B的突变。
图4 NGS检测结果
对病例进行DNA甲基化分析，结果显示本病例与EWSR1::BEND2胶质瘤亚型有相似的甲基化谱（图5）。表明该病例可能与EWSR1::BEND2胶质瘤亚型具有相同的分子特征。
图5 DNA甲基化分析结果
综合诊断为伴TCF3::BEND2基因融合的未分类高级别神经上皮肿瘤。
研究结果
本研究首次报道了一例颅内肿瘤伴TCF3::BEND2基因融合，尽管没有检测到MN1变异和星形母细胞瘤的典型形态学特征，但通过甲基化分类将该肿瘤分类为EWSR1::BEND2胶质瘤。目前其诊断为“伴有TCF3::BEND2融合的高级别神经上皮肿瘤，未分类（NEC）”，将来可能会归类为星形母细胞瘤。这个病例扩展了伴有BEND2变异的肿瘤遗传谱系，并提示BEND2变异可能作为这一肿瘤亚组通过甲基化分类的关键因素。
小 结
本例患者我们使用了DNA+RNA-based NGS联合检测，并进行了中枢神经系统肿瘤DNA甲基化聚类分析为该病例的辅助诊断提供了非常有力的支撑。中枢神经系统肿瘤DNA甲基化聚类分析结合DNA+RNA-based NGS联合检测，是目前解决疑难罕见病例诊断最为有效的手段，作为以病理为核心的企业，华银康是目前唯一具备整合“组织病理形态学”、“影像学”、“分子生物学”及“表观遗传学”等多学科进行综合诊断的第三方综合性医学服务机构。在致力于解决各类肿瘤诊疗难题的道路上，我们与国内外众多专家们一直砥砺前行着。
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供稿：精准医学事业部
