什么是CAR-T？
CAR-T治疗又称嵌合抗原受体T细胞治疗，通过嵌合抗原受体(CAR)的体外引入和表达，将某位患者自身的T细胞设计为靶向可作为癌细胞分子信标的特定表面抗原。输注后CAR-T细胞充当“活药物”，利用T细胞的细胞毒性来识别和杀死表达该标志物的细胞。
CAR-T技术在治疗血液系统恶性肿瘤具有极大的优势，近年来，科学家们一直在尝试将CAR-T疗法应用于血液癌症以外的癌症类型，如各种实体瘤。并且，CAR-T疗法的下一步可能超越癌症，在自身免疫疾病传染病等方面得到潜在的应用。
CAR-T的起源
在19世纪末期至20世纪初期，癌症免疫学领域的先驱William Coley医生，通过应用所谓的“Coley毒素”，迈出了癌症免疫疗法的第一步。尽管受到当时科技水平的限制，人们尚未能完全揭示其背后的机制。随着时间的推移，人们对免疫系统的深入研究揭示了这些由细菌和病毒组成的混合物能够激发人体免疫系统，通过一系列的免疫反应促进肿瘤的退化。
最初，以Steven Rosenberg为代表的科学家们从肿瘤周围或血液中提取T细胞，经过体外扩增后再回输至患者体内，以增强其抗肿瘤能力。虽然这种方法在部分患者中显示出积极效果，但在更广泛的患者群体中，其疗效和持续性仍然有限。
这就是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）疗法的起源。CAR-T细胞疗法的核心在于将能够识别特定抗原（主要是癌细胞表面的标志物）的受体嵌入T细胞，赋予它们特异性地识别并攻击带有特定抗原的癌细胞的能力。1989年，第一代CAR-T细胞疗法的问世，为后续的CAR-T细胞疗法的发展奠定了基础。
CAR-T的基本原理
CAR-T细胞的结构和制备，从第一代到第五代CAR-T细胞（图片来源：参考资料3）
已有的CAR-T疗法
此外，中国国家药品监督管理局（NMPA）也批准了几款CAR-T药物的上市，如阿基仑赛注射液和瑞基奥仑赛注射液等，这些药物将进一步丰富CAR-T治疗的选择。
针对肿瘤的CAR-T
CAR-T疗法面临的挑战
减轻或阻断CAR-T细胞耗竭的策略（图片来源：参考资料4）
此外，还可能发生显著的副作用，如细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）和血吞噬性淋巴组织细胞增多症（HLH），也称为巨噬细胞激活综合征（MAS）。这些副作用是由激活的T细胞和髓样细胞分泌的高水平促炎细胞因子引起的。对于实体肿瘤，CAR-T细胞疗法的疗效受到解剖和生理障碍的限制，如将T细胞输送到肿瘤部位的困难和复杂且敌对的肿瘤微环境（TME）。TME的特征包括缺氧、酸性和免疫抑制细胞及分子的存在，这可能严重限制工程细胞的功能并诱导T细胞耗竭。
组合疗法的开发
CAR-T细胞组合疗法的未来
首先，优化剂量计划和治疗时间是提高组合疗法效果的关键，这包括确定最佳的给药顺序和剂量，以确保疗效最大化同时减少副作用。其次，减少组合疗法的附加毒性是提高患者生活质量和治疗依从性的重要途径，研究人员正在探索如何通过药物设计和给药策略来减轻这些毒性。
此外，识别预测生物标志物对于预测患者对治疗的反应和选择最合适的治疗方案至关重要。这些生物标志物可以帮助医生预测哪些患者最有可能从特定组合疗法中受益，从而实现个性化医疗。同时，探索新的组合疗法，如STING激动剂、针对LAG-3、TIM-3和TIGIT的免疫检查点抑制剂，以及表观遗传调节剂，可能会为CAR-T细胞疗法提供新的增强途径，通过激活或抑制特定免疫途径来提高抗肿瘤效果。
肿瘤之外的CAR-T
与癌症相比，CAR-T疗法在其他疾病中的优势（图片来源：参考资料6）
在非癌症情境中，许多在实体肿瘤中面临的挑战不那么明显。例如，肿瘤细胞的负担通常很大，需要大量输注CAR-T细胞，这与高水平的细胞毒性、细胞因子释放综合征（CRS）风险增加以及由于CAR-T细胞迁移的可能性增加而导致的靶向、非肿瘤毒性有关。相比之下，非癌症疾病的靶细胞群体明显较少。
此外，在癌症中，几乎100%的肿瘤细胞必须被消除，而在其他疾病中，部分清除病理细胞可能就足以产生治疗效果。癌细胞通常还携带高突变负荷，具有显著的基因组异质性，可能会导致抗原逃逸。相比之下，大多数慢性疾病的突变负荷和遗传异质性相对较低。
目前，一些早期研究结果显示，CAR-T细胞疗法在非肿瘤疾病中的潜在应用包括自身免疫疾病、心脏纤维化、衰老相关疾病和慢性感染。
自身免疫疾病
心脏纤维化
心脏纤维化是心脏病的一种常见并发症，其特点是心脏组织被纤维组织替代，导致心脏功能下降。研究表明，通过使用靶向纤维细胞激活蛋白（FAP）的CAR-T细胞，可以减少心脏纤维化并恢复心脏功能。
衰老相关疾病
对于某些难以根治的慢性感染，如HIV，CAR-T细胞疗法提供了一种新的治疗策略。通过设计能够特异性识别并清除感染细胞的CAR-T细胞，可能有助于控制病毒复制和减少病毒库。此外，对于其他慢性感染，如乙型和丙型肝炎病毒，CAR-T细胞疗法也在研究之中。
当然，非癌症CAR-T细胞领域的许多问题目前仍未得到探索，想要真正实现CAR-T在非肿瘤疾病治疗中的应用还存在许多挑战和限制。
潜力巨大，但仍面临挑战
将CAR-T细胞治疗与其他治疗结合的潜力是非常巨大的，尽管仍面临着诸多挑战。随着越来越多的CAR-T细胞产品及其组合疗法被用于治疗实体瘤，以及长期数据的积累，未来我们将获得更多对这一疗法的深刻认识。此外，目前CAR-T疗法治疗费用动辄上百万，这对大多数普通患者来说是不可承受的，如何降低生产成本并普及这一疗法，也是未来需要解决的重要问题。
参考文献：
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