中科大「国家杰青」黄汉明，最新Nature Chemistry！
学术
2024-11-19 21:53
河南
合成化学领域中，高选择性地区分和有序组装结构相似的化合物一直是一个重大挑战。传统方法通常依赖逐步反应或使用保护基团，不仅步骤繁琐，还增加了成本。自然界中，酶通过其高特异性的分子识别能力，实现了生物大分子的精准构建，为合成化学提供了重要的启示。然而，酶的底物范围受限、反应模式单一以及稳定性差，使其在化学合成中的应用受限。尤其是对于胺类化合物，由于它们往往具有相似的三维结构和物理化学性质，在现有的化学方法中难以精准区分，且容易与金属催化剂发生非特异性配位，导致催化效率降低。因此，发展一种能够高效区分和处理结构相似胺化合物的策略，不仅是解决现有问题的关键，也为复杂手性分子合成提供了重要方向。基于上述挑战，中国科学技术大学黄汉明教授团队提出了“动态胺筛选（Dynamic Amine Sorting）”策略。通过设计独特的钯催化体系和配体调控机制，实现了对结构和性质相近胺化合物的高效区分与选择性引入，成功构建了一系列不对称手性二胺。该研究以“Dynamic Amine Sorting Enables Multiselective Construction of Unsymmetrical Chiral Diamines”为题，发表在《Nature Chemistry》期刊上。这一技术突破不仅显著简化了复杂手性化合物的合成路径，还展现出在药物后期修饰和功能分子设计方面的巨大应用潜力。作者简介：黄汉民，中国科学技术大学讲席教授，博士生导师，中科院特聘研究员，国家杰青，英国皇家化学会会士，绿色和精准合成化学及应用教育部重点实验室主任。2003年于中科院大连化学物理研究所获得有机化学博士学位，2004年至2008年在日本名古屋大学作JSPS博士后研究。主要研究领域为导向有机合成的金属有机化学，专注于发现和建立烃类物质和资源小分子高效转化的催化反应及机理研究。已在Nat. Catal.; J. Am. Chem. Soc.; Angew.Chem. Int. Ed.; Chem. Sci.; Acc. Chem. Res.; Chem. Rev.和Chem. Soc. Rev等期刊上发表论文。先后获中科院引进国外杰出人才择优支持(2008)，首届国家自然科学基金委优秀青年基金( 2012 )和国家自然科学基金委杰出青年基金支持( 2019) ；中国均相催化委员会均相催化青年奖( 2013)，中科院优秀研究生指导教师奖( 2015)，入选国家级中青年科技创新领军人才( 2015)和科技创新领军人才（2017）。1. 创新性动态胺筛选策略：提出了基于动态胺筛选的全新方法，利用胺甲基环钯配合物的选择性形成，突破性地实现了对结构和性质相似的胺化合物的精准区分，为复杂手性分子合成提供了全新的解决思路。2.多重高选择性合成：通过优化催化剂和反应条件，成功实现了化学、区域和对映选择性控制，合成了一系列不对称手性二胺。这些化合物具有重要的生物活性，可广泛应用于药物开发和功能分子设计。3. 实际应用潜力：该技术不仅适用于多种胺化合物的处理，还展示了在药物后期修饰和复杂分子设计中的广泛适用性，显著提高了合成效率，推动了绿色、高效化学合成的进一步发展。图1详细阐释了动态胺筛选策略的基本概念及其应用框架。图1a展示了一系列不对称手性二胺在药物、农用化学品中的广泛应用，强调了这类分子在生物活性和工业价值方面的重要性。图1b为动态胺筛选的设计思路示意图，借鉴动态组合化学的识别模型，通过差异化处理具有微小结构差异的胺同系物，构建不对称手性分子。图1c深入解析了动态胺筛选的工作原理，指出电子更丰富的胺优先形成稳定的胺甲基环钯配合物，从而实现高效筛选，而电子较贫乏的胺则保持在溶液中。图1d总结了该策略在不对称手性二胺合成中的实际应用，通过结合化学选择性、区域选择性及对映选择性的控制，成功实现了目标分子的高效构建。这一策略通过精密设计的金属催化剂体系，提供了区分和处理复杂胺类化合物的新方法，为高选择性化学合成开辟了新的可能性。图2通过一系列实验揭示了动态胺筛选的核心机制，解析了胺筛选过程中金属催化剂与胺的相互作用。图2a通过对不同N,O-乙缩醛和自由胺的交叉实验，证明它们可以相互转化，并产生对称和不对称1,3-二胺，表明胺筛选过程是通过区分乙缩醛中胺的性质来实现的。图2b进一步合成并表征了两种环钯化合物（Pd-A和Pd-B），分别由电子性质不同的胺生成。实验结果表明，当Pd-B与二苄胺混合时，可完全转化为Pd-A，而逆向转化无法实现，这表明电子更丰富的胺形成的环钯化合物在热力学上更稳定。图2c通过交叉实验表明，不同环钯化合物的互相转化速率远高于后续的二烯插入步骤，排除了插入步骤在胺筛选过程中的参与。进一步的动力学分析（图2e）显示，不对称1,3-二胺的生成速率始终高于对称产物，表明胺筛选过程中自由胺的电子性质主导了胺甲基化的选择性。最后，图2g展示了该策略对三种不同胺的动态排序能力，优先将简单脂肪胺作为胺甲基基团引入，而将芳香胺或环状胺定位于烯丙位。图3展示了动态胺筛选策略在合成手性化合物及其应用中的巨大潜力。图3a描述了该方法在克级规模下合成手性1,3-二胺的高效性。实现了以72%的产率和96%的对映体过量成功制备了目标化合物。后续反应中，包括同系烯丙基化和闭环复分解，生成了手性四氢吡啶衍生物，为复杂分子的合成提供了新途径。图3b至图3d展示了通过去保护和选择性官能化生成多种生物活性骨架分子的过程。例如，通过去除对甲氧基苯基保护基并形成关键的环状化合物，成功构建了手性四氢喹啉衍生物和2-苯基哌啶分子。这些化合物在药物开发中具有重要意义。此外，图3e和图3f进一步探讨了此方法在药物分子中的应用潜力，成功合成了多种生物活性化合物，如聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂和NR2B受体拮抗剂。相比传统合成方法，该策略显著减少了反应步骤，缩短了合成路线，并提高了效率和对映选择性。本研究提出了动态胺筛选策略，通过设计精密的金属催化体系，成功解决了区分和有序引入结构相似胺化合物的难题。这种创新方法实现了化学、区域和对映选择性的高度可控，为不对称手性二胺的高效构建提供了突破性解决方案。研究结果表明，该策略具有优异的底物适应性，不仅适用于多种胺化合物，还能够应用于药物分子后期修饰和功能分子合成。此外，动态胺筛选策略展示了超越传统酶识别的潜力，为复杂分子合成提供了更灵活且普适性更强的选择。动态胺筛选策略作为一种新兴工具，必将在化学合成和相关领域发挥重要作用，为绿色、高效化学合成开辟新方向。Dynamic amine sorting enables multiselective construction of unsymmetrical chiral diamines. Nature Chemistry. https://doi.org/10.1038/s41557-024-01673-z.🏅 我们提供专业的第一性原理、分子动力学、生物模拟、量子化学、机器学习、有限元仿真等代算服务。🎯我们的理论计算服务，累计助力5️⃣0️⃣0️⃣0️⃣0️⃣➕篇科研成果，计算数据已发表在Nature & Science正刊及大子刊、JACS、Angew、PNAS、AM系列等国际顶刊。 👏👏👏
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