来源：IVD工具人
根据《GenomeWeb》最近进行的一项调查，精准肿瘤学界对实体瘤血液微小残留病（MRD）检测的意识和使用正在上升，尽管该领域在技术和实用性问题上仍存在分歧。
尽管如此，对这些检测的广泛采用可能仍会受到阻碍，因为人们对临床实用性、应用和技术方法的看法不一。
调查结果与其他证据一致，这些证据表明循环肿瘤DNA检测用于检测隐性疾病、扩大应用案例、独立试验的积极数据以及激烈的商业投资和竞争正在增加。
“我认为在过去的一年或一年半中，来自患者和提供者的兴趣大幅增加，”专注于乳腺癌的医学肿瘤学家、哈佛医学院助理教授、丹娜-法伯癌症研究所（DFCI）的Heather Parsons说。“据我所知，大多数（在乳腺癌护理社区）并不订购这些测试，尽管有些人会……但事实是，现在每个人都意识到它们了，”她补充说，缺乏实用性研究是她的社区犹豫的主要原因。
《GenomeWeb》调查包括了肿瘤学家、病理学家以及与测试采用相关的管理职位的参与者。在199名属于这些群体的受访者中，有17人说他们为患者订购分子测试，49人说他们执行此类测试，133人说他们帮助在他们的机构中做出测试决策。
当被问及他们是否熟悉使用循环肿瘤DNA测试来识别或监测正在接受实体瘤治疗的患者中的微小残留病时，几乎所有人都说他们熟悉。
共有140人表示他们熟悉基于肿瘤组织的知情和非知情的检测技术，另有11人声称只了解知情的，12人只了解非肿瘤组织的测试。
到目前为止，在实体瘤MRD领域，知情与非知情测试的选择一直是一个主要分歧，基于肿瘤或组织的知情测试声称提供最大的敏感性。
这些测试使用患者的肿瘤DNA的前期测序，范围从目标面板到外显子组甚至全基因组测序，以识别用于构建个性化MRD测试的变异。
非组织特异性测试包括一个通用的常见癌症变异面板，可能通过信息方法优化目标选择。
“我认为这在很大程度上取决于环境，”Parsons说。“我得说，在乳腺癌中，它更倾向于基于肿瘤的[测试]，因为几乎所有的数据都是基于这种方法的，而且肿瘤DNA脱落到血液中似乎更低……所以有一种感觉，敏感性很重要。”
在提供一份《GenomeWeb》最常报道的商业实体瘤MRD测试列表时，调查受访者最有可能听说过Natera的基于组织的Signatera和Guardant Health的非组织特异性Guardant Reveal测试，超过70%的受访者都认识到这些测试。其次是NeoGenomics的基于组织的Radar测定法和Tempus的非肿瘤特异性xM测定法，大约一半的受访者认识这些测试。
Personalis的NeXT Personal，它使用前期全基因组测序来通知其个性化MRD面板，也有些人知道，大约40%的受访者说他们熟悉这个测试。
手写回应包括Quest的Haystack测定法、Foresight Diagnostics的Clarity、Invitae的PCM（现为Labcorp的一部分）、Naveris的NavDx和Foundation Medicine的FoundationOne Tracker。一些受访者还提到了实验室开发的测试。
有趣的是，两位受访者提到了Grail，该公司一直专注于开发多癌种早期检测测试，但最近描述了一种估计肿瘤衍生的无细胞DNA量的方法，称为肿瘤甲基化分数（TMeF），它认为这对各种MRD或监测应用都有希望。
Grail的基于甲基化的技术与基于肿瘤组织的知情和非知情的变异面板不同，如果上市，将为混合增加第三种方法。
另一种可能使该领域多样化的方法是使用外显子组或基因组测序步骤来训练个性化测定，但不需要肿瘤组织样本，而是测序提取的循环肿瘤DNA。
AstraZeneca肿瘤转化医学表观遗传学高级总监James Hadfield表示，虽然这种方法探索较少，但希望它将成为未来实体瘤MRD景观的一部分，以及更多先进的方法。
他和他的同事们一直在评估多种MRD方法，并在《临床肿瘤学杂志》上发表了一篇评论，描述了他们的方法。最近，他们开始评估一类新的基于肿瘤的和生物信息学个性化的全基因组测序（WGS）方法，他们提议将其称为“全基因组平方”。第一个采用这种方法的商业实体是C2i Genomics，它一直在推进由Dan Landau及其同事在纽约基因组中心和纪念斯隆凯特琳癌症中心开发的一项技术。
分子诊断公司Veracyte于今年1月收购了C2i，标志着其首次进入MRD测试。包括Labcorp、Illumina和最新进入市场的加州圣何塞的AccuraGen在内的其他一些公司也在开发类似的方法。
“令人兴奋的是，做血浆知情的MRD而不是组织知情的可能会给我们所需的敏感性，只需发送血液即可，”Hadfield说。
**采用增长**
在《GenomeWeb》调查中，46%的受访者表示他们的机构目前不向实体瘤患者提供MRD测试。另有19%的受访者表示他们同时使用基于肿瘤的和非肿瘤的测试，21%只使用基于组织的测试，7%只使用非组织特异性面板，10%不确定他们的机构使用哪些测试。
几乎相等数量的受访者（30和28）表示他们在内部进行测试（30）和外包给公司（28），另有18人说他们两者都做。
一半发送测试的受访者提到了Natera，这是最早推出实体瘤临床循环肿瘤DNA MRD测试的公司之一，而Guardant Health，也是早期参与者，被30%的人提到。四分之一的小组说他们没有使用列出的任何公司，而是写了其他选项，包括Agena Bioscience、LabPMM、OncomineLifeLabs、Labcorp、Burning Rock Biotech、Genomic Testing Cooperative、Hartwig Medical Foundation和AccuraGen。
调查还显示，大多数目前不提供MRD测试的人预计在未来两年内会这样做，这与Parsons对这些测试在实验室、医生甚至患者中日益熟悉的评论一致。
**临床实用性仍在出现**
尽管所谓的里程碑测试——在手术后的单一时间点测试患者，以识别需要化疗的残留疾病患者——是最研究的应用，但受访者中最支持的用例是纵向监测，76%的受访者选择了这一点。
另有55%的人表示，他们认为在辅助设置中测试结直肠癌患者具有临床实用性，以指导化疗的使用，而53%的人支持在免疫治疗期间监测患者，49%的人认为在手术后测试以指导非结直肠癌类型的辅助治疗具有价值。
研究人员正在追求MRD验证和实用性研究的癌症类型包括肺癌、乳腺癌、膀胱癌、头颈癌和黑色素瘤。
Dana-Farber的Parsons表示，她对调查结果感到惊讶，该结果显示对长期监测的热情超过了对辅助测试以指导治疗的热情，并表示即使该应用也缺乏临床实用性数据。在2022年，由墨尔本大学彼得·麦考勒姆癌症中心的一个团队领导的研究人员在一项名为DYNAMIC的研究中首次展示了MRD指导的结直肠癌治疗导致化疗的总体使用减少，而不影响患者结果。Natera此后能够为其Signatera测定法收集类似的数据。
然而，在同一癌症类型的另一项研究中，COBRA，使用了Guardant Health的非组织特异性测试，未能通过中期实用性分析，并在今年早些时候提前结束，Parsons称之为对该领域的“警告”。
尽管如此，有许多实用性试验正在进行中，可能会证明特定测试在一系列用例中的有效性。
“一个挑战是，这些研究中的大多数将使用第一代技术完成……我希望如果我们用[这些旧测试]得到糟糕的结果，我们不会放弃这个概念，”Parsons说。
Natera的Signatera是第一个在临床上使用的基于肿瘤的测定法，为MRD测试产生多达16个变异的个性化面板。随后的竞争对手，如Inivata（现为Exact Sciences），将这一数字提高到大约50个目标。但自那以后，研究人员使用肿瘤外显子组甚至基因组测序来创建更广泛的MRD面板。
Parsons与Broad Institute团队合作开发了一种基于外显子组测序的方法，他们称之为MAESTRO，Exact Sciences在2023年获得了许可。约翰霍普金斯大学的一个衍生公司Haystack Oncology最近看到了其基于外显子组的MRD技术被Quest Diagnostics收购。
与此同时，Personalis在2023年推出了基于全基因组测序的MRD测试NeXT Personal，并在一个早期访问计划下进行，后来与Tempus合作更广泛地推广该测试。其他WGS先驱包括Foresight Diagnostics和AccuraGen。
Parsons还提到了皇家马斯登的一个小组在今年的美国临床肿瘤学会年会上提出的最新数据。她参加了会议上的一个专家小组讨论，并指出，使用的基于全基因组测序的方法，Personalis的NeXT Personal，能够以比使用更窄的面板应该可能的更低的突变等位基因频率检测MRD。知道了这一点，如果当前的小型测定试验没有成功，该领域应该小心不要因噎废食，她争论说。
在《GenomeWeb》调查中，受访者几乎平均分为两派
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