因此，NASH药物的开发重点是找出对THR-β和肝脏都具有选择性的激动剂。THR-α和THR-β配体结合域仅存在一个氨基酸的区别：Asn331(THR-β)/Ser277(THR-α)，该残基能够与T3的酸性部分形成氢键。因此，大部分THR-β选择性化合物的都集中在酸性区域的改造，以选择性地与Asn331相互作用，但这些分子大多由于安全性问题（如肝酶升高和软骨损伤）而停止开发。
研究人员发现大多数T3类似物含有苯酚，是潜在的代谢和安全隐患。此前有报道在血浆中观察到一种潜在的诱变硝化衍生物，可能是在胃中通过苯酚与亚硝酸盐的自由基硝化作用形成的。为了发现对THR-β选择性更好且更安全的分子，作者以前人发表的活性好但选择性差的分子3为优化起点。
研究人员注意到拜耳公司将苯酚替换为吲哚，依然得到有效的THR激动剂，表明T3的苯酚能被杂环取代。在尝试多种杂环后，发现缺电子的哒嗪酮类似物（分子20）选择性最好，达到了10.23。随后，对侧链的羧酸进行SAR，发现氰基氮杂嘧啶的选择性（28.29）和potency最佳，该分子即为resmetirom。
图2. resmetirom的药物设计思路总结。
对接模型解释SAR结果
以T3和THR-β的共晶结构为基础，通过对接得到resmetirom与THR-β的模型，发现其与T3的结合模式非常相似。最大的区别在于T3与带正电荷的Arg320的相互作用是由一系列bridging waters介导的，而resmetirom的氰基氮杂嘧啶（带负电荷）直接与Arg320相互作用，相对于羧酸有着更小的结合去溶剂化损失。此外，resmetirom还与Asn331有相互作用，可能因此提高了对THR-β的选择性。
图3. T3与resmetirom的结合模式对比。图片来源：JMC 2014。
与其它化合物相比，resmetirom在大鼠心脏模型中未显示THR-α介导的基因表达，体外测定可预测脱靶作用的可能性较低。在健康志愿者中，2周内每天一次口服50 mg或更高剂量，表现出极好的安全性，显着降低LDL-C高达30%，并显示出降低甘油三酯高达60%的统计趋势。resmetirom的加速批准是基于 MAESTRO-
[1]https://ir.madrigalpharma.com/news-releases/news-release-details/madrigal-pharmaceuticals-announces-fda-approval-rezdiffratm
[2]J. Med. Chem. 2014, 57, 3912–3923.
