持续一月不明原因发热，真相究竟为何

作者｜张倩倩

指导老师｜张珂

单位｜河南宏力医院检验科

前言

发热是一种临床常见症状，主要原因是致热原作用于机体或各种原因引起体温调节中枢的功能障碍，使机体产热过程增加，而散热不能相应地随之增加或散热减少。

人体发热的原因有很多，以下是一些常见的原因：1.感染，各种原因引起的感染均会导致发热，如细菌、病毒等；2.非感染:（1）恶性肿瘤（2）变态反应疾病（3）结缔组织病（4）其他疾病：如甲亢、中暑、热射病等。

同时因手术、严重失血、失水及电解质紊乱、严重创伤、心脑血管急性病变、组织坏死等均可能引起发热。

案例经过

患者女，50岁，1月前患者无明显诱因出现畏寒、发热，最高体温37.5C，多为下午出现，伴头痛、肌肉酸痛，应用退热药物上述症状可缓解，偶咳嗽，无痰，无鼻基、流涕，无恶心、呕吐，无尿频、尿急、尿痛。

10天前在我院查甲状腺功能3项正常，血常规正常，CRP高于正常，在当地诊所输“阿奇霉素”7天（具体药物及用法不详〉，效果不明显。

患者精神、饮食、睡眠可，大小便正常，体力、体重变化不明显无明显变化。既往史：10年前在本地医院行“甲状腺结节手术”，具体不详，。收入我院感染科。

入院检查:胸部CT：双肺结节，原右肺磨玻璃结节对比前片（2023-02-01）结节较前变化不大，余大致同前，建议随诊复查。

实验室检查：甲状腺功能正常、免疫固定电泳均为阴性、尿白细胞升高考虑与月经有关，暂不处理、肿瘤标志物、T-spot、结核菌素试验均为阴性。

图1  血常规结果

图2  生化结果

免疫球蛋白升高，炎症指标升高（图2），C反应蛋白升高（图2）。

图3  呼吸道病原体检测

见图3根据上述检查结果，初步诊断为甲型流行性感冒，予奥司他韦等抗病毒治疗，效果不佳仍反复发热，肌肉酸痛 ，完善抗核抗体谱、血管炎及免疫球蛋白等相关检查。

图4  抗核抗体谱检测

MPO抗髓过氧化物酶抗体（CLIA）337.26RU/mL，  pANCA（（+）1:20）（图4）。

图5 ANCA显微镜镜下

髓过氧化物酶(MPO;甲醛固定;甲醛抗性)（图5）。

图6  血沉

血沉升高（图6） ESR病理性升高多见于各种炎症、损伤和坏死以及肿瘤等。

病理结果：

ANCA相关血管炎，易累及呼吸系统、肺、肾脏等，结合近期彩超以及胸部CT检查暂不考虑肺部、消化道、腹部、心脏等受累，激素联合环磷酰胺为首选方案；

由于患者近期感染甲流、服用奥司他韦，暂缓环磷酰胺治疗，症状有所改善给予甲强龙40mg/d静滴抑制免疫，环磷酰胺等抑制免疫反应，肾康注射液保肾，泮托拉唑抑酸护胃及补钙等治疗，给予利妥昔单抗（汉利康）500mg静滴控制病情发展，症状有所好转，未再诉不适，办理出院。

案例分析

不明原因发热（fever of unknown origin, FUO）历来是内科常见的疑难症之一，1999年我国发热性疾病学术研讨会将其定义为：发热持续2~3周以上，体温≥38.5 CC，经详细询问病史、体检和常规实验室检查仍不能明确诊断者”。

临床上常将其病因归为感染性疾病、血液系统、结缔组织病以及其它疾病。随着对结缔组织病认识的提高，该类疾病在FUO的病因中所占比例逐渐增加^「1」。

该患者由于前早期症状表现为持续发热，其余症状不明显，而发热原因复杂，因此需要根据患者实际临床表现及时作出相对应的治疗诊断以及治疗；

通过排查可知该患者直接表现为MPO抗髓过氧化物酶抗体（CLIA）337.26RU/mL pANCA（（+）1:20），髓过氧化物酶(MPO;甲醛固定;甲醛抗性)；

用过初步实验室筛查可诊断为ANCA相关性血管炎，但是血管壁的纤维素样坏死是血管炎的特征性病理改变，是确诊AAV的金标准。^[2]待完善肾活检。

髓过氧化物酶（MPO）-抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（MPO-ANCA相关性血管炎）是两种主要的ANCA相关性血管炎其中之一，其特征是较少或没有免疫沉积的系统性坏死性血管炎。

与蛋白酶3（PR3）-ANCA相关性血管炎不同，MPO-ANCA相关性血管炎主要累及小血管，并且通常不会导致肉芽肿性炎症肾脏和肺是最常受累的器官^[3]。

ANCA相关性血管炎（ANCA-associatedvasculitis, AAV）是一组以血清中能够检测到自身抗体ANCA为最突出特点并累及全身小血管的致死性疾病，主要累及小血管（小动脉、微小动脉、微小静脉和毛细血管）。

经典的AAV包括肉芽肿性多血管炎（GPA）、显微镜下多血管炎（MPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）（见图7）。^[4]

ANCA主要分为胞浆型ANCA（cANCA）和核周型ANCA（pANCA）。ANCA是小血管炎的生物标志物，主要存在于ANCA相关血管炎（AAV）中。

图7 经典AAV类别

AAV患者共同临床表现包括：

①多数患者有全身症状如发热、乏力、食欲减退等，部分会出现关节酸痛、肌肉痛；

②皮肤、黏膜病变，比如：口腔溃疡、皮疹、紫癜、网状青斑、皮肤梗死、溃疡和坏疽；

③眼部病变，比如：结膜炎、眼睑炎、角膜炎等，一些患者会出现明显的突眼，视网膜渗出、出血、血管炎表现和血栓形成；

④耳鼻喉病变；

⑤呼吸道表现为咳嗽、咳痰，严重会出现呼吸困难、哮喘。肺部病变在影像学表现为浸润影、多发结节、空洞形成、间质病变；

⑥多发性单神经炎是最常见的周围神经病变；

⑦肾脏受累变现为：血尿、蛋白尿、水肿等最为突出，严重者出现血肌酐升高；

⑧心脏受累表现为心包炎、心包积液、心脏瓣膜关闭不全，一些会出现冠脉受累，表现为心绞痛、心肌梗死；

⑨腹部受累表现为腹痛、腹泻、便血、肠穿孔等^[4]；

GPA最常出现耳鼻喉、上呼吸道、肺部受累 ，肾脏是MPA最常受累的脏器，EGPA以过敏性哮喘、外周血嗜酸性粒细胞增多、发热和肺部浸润影为特征。

图8 AAV各器官受累的诊断方法

图9 肾活检病理 （绿色箭头：鲜红色的纤维素样坏死。黄色箭头：细胞新月体形成）

图10  肾活检病理（新月体（箭头）占肾小囊50%,并压迫肾小球簇）

AAV的主要病理改变为小血管壁的炎症与坏死，表现为中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞等各种炎细胞浸润及血管壁的纤维素样坏死，血管壁的纤维素样坏死是血管炎的特征性病理改变，是确诊AAV的金标准。

治疗：

AAV的治疗分为诱导缓解与维持缓解两个阶段。

诱导缓解治疗：糖皮质激素是AAV诱导缓解的一线治疗药物，诱导缓解治疗通常需足量激素联合免疫抑制剂。甲泼尼龙＋环磷酰胺。

维持缓解治疗：维持缓解治疗主要为小剂量激素联合一种免疫抑制剂治疗，硫唑嘌呤为维持治疗的首选药物。

复发或难治的AAV：近年来大量临床研究显示，利妥昔单抗既可用于诱导缓解治疗，亦可用于维持缓解治疗，尤其对复发或难治的AAV维持缓解疗效好。^[5]

总结

AAV是一组临床表现多样的多系统炎症性疾病，需提高对AAV患者早期诊断和转诊的认识，需要尽快明确诊断、准确评估病情、及时治疗、遵嘱用药，长期坚持、定期随访对控制疾病病情及改善生活质量尤为重要。

并采取多学科团队合作以更好地管理患者。未来，随着治疗技术的进步，AAV发病率有望进一步降低。

参考文献

[1]盛瑞媛.全国发热性疾病学术研讨会纪要［J］.中华内科杂志，1999,380（11）：784-5

[2]抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎诊疗规范[J]中华内科杂志2022年10月第61卷第十期

[3]Lancet Rheumatol 2024; 6: e300–13

[4]Jennette J Ce Falk RJ, Bacon P.A, et al. 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vaseulti-ides 13~ Anbritis Rheam, 2013.65(1) :1 - 11.

[5]田新平，赵丽珂，姜振宇，等.抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎诊疗规范［J］.中华内科杂志，2022, 61（10）：1128-1135.DOI:'110.3760/cma.j.cn112138-20220318-0019.

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