朱长真,李元新,朱志东,等.改良腹腔器官簇移植在自身免疫性肠平滑肌炎继发性慢性假性肠梗阻中的应用价值[J].中华消化外科杂志,2024,23(9):1178-1187.DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20240821-00395.● 本文发表在《中华消化外科杂志》2024年第23卷第9期，欢迎阅读、引用![]()
李元新教授![]()
朱长真教授
朱长真1 李元新1 朱志东1 王峰1
张骞1 徐田磊1 李欢2 尹洪芳2
通信作者：李元新
1清华大学附属北京清华长庚医院胃肠外科 清华大学临床医学院，北京
2清华大学附属北京清华长庚医院病理科 清华大学临床医学院，北京目的 探讨改良腹腔器官簇移植（MMT）在自身免疫性肠平滑肌炎（AEL）继发性慢性假性肠梗阻（CIPO）中的应用价值。方法 采用回顾性描述性研究方法。收集2022年2月清华大学附属北京清华长庚医院收治的1例29岁行MMT治疗AEL继发性CIPO男性受者的临床病理资料。受者术前活组织病理学检查结果示直肠、乙状结肠、升结肠、回肠固有肌层及少许黏膜下层可见肌间神经丛及神经节细胞，肌间见少许慢性炎细胞浸润，诊断为神经型CIPO可能性大。结果 （1）手术情况。受者手术时间为870min，冷缺血时间为570min，术中血制品用量包括红细胞14U、新鲜冰冻血浆1400mL、血小板2个治疗量。（2）术后组织病理学检查结果。受者术后组织病理学检查结果示小肠、十二指肠黏膜慢性炎症、局部糜烂，局灶黏膜肌层散乱消失；固有层尤其是固有肌层内大量CD3+和CD8+淋巴细胞浸润，病变严重处浆膜下层及肌层带状淋巴细胞浸润；肌纤维变性、减少、纤维化；平滑肌细胞胞质内色素颗粒沉着；肌间、黏膜下神经节及Cajal细胞未见异常；浆膜层纤维化，局部纤维素渗出；结肠黏膜慢性炎症，局部肌层散在及灶性淋巴细胞浸润，肌炎性改变。病理学诊断：AEL继发性CIPO。（3）术后免疫排斥反应和复发及治疗情况。受者术后8d肠镜活组织病理学检查诊断为急性细胞性排斥反应，B淋巴细胞、CD3+淋巴细胞、CD4+淋巴细胞、CD8+淋巴细胞分别为27.00×103、373.00×103、179.00×103、142.00×103个细胞/mL，采用他克莫司、兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白、甲强龙、吗替麦考酚酯、巴利息单克隆抗体行抗免疫排斥反应治疗；术后57d B淋巴细胞、CD3+淋巴细胞、CD4+淋巴细胞、CD8+淋巴细胞分别为0.72×103、239.59×103、89.28×103、91.53×103个细胞/mL；术后79d肠镜活组织病理学检查诊断为AEL复发，B淋巴细胞、CD3+淋巴细胞、CD4+淋巴细胞、CD8+淋巴细胞分别为0.32×103、264.92×103、46.95×103、169.54×103个细胞/mL，采用他克莫司、甲强龙治疗；术后89d肠镜活组织病理学检查诊断为AEL复发未缓解，B淋巴细胞、CD3+淋巴细胞、CD4+淋巴细胞、CD8+淋巴细胞分别为0.28×103、187.00×103、55.52×103、92.45×103个细胞/mL，采用他克莫司、甲强龙治疗；术后92d肠镜活组织病理学检查诊断为肠黏膜恢复正常状态。（4）术后经口进食和停止肠外营养时间。受者术后28d开始经口进食，术后35d停止肠外营养。（5）随访情况。受者术后114d出院，至随访截止时间，移植物功能良好。受者保持低脂、高糖、高蛋白饮食原则，完全经口进食，体质量指数为22kg/m2，恢复正常工作。结论 MMT治疗AEL继发性CIPO可行。肠疾病；自身免疫性肠平滑肌炎；慢性假性肠梗阻；肠功能衰竭；小肠移植；改良腹腔器官簇移植
慢性假性肠梗阻（chronic intestinal pseudo-obs-truction，CIPO）是肠道在没有机械狭窄情况下反复出现的肠梗阻，是一种罕见消化道动力障碍性疾病，分为原发性和继发性，少数患者为特发性。部分CIPO是由于基因突变所致。大部分CIPO患者一旦发病，病情将持续或间歇性加重，最终导致肠功能衰竭［1］。改良腹腔器官簇移植（modified multivisceral transplantation，MMT）是一种小肠移植手术，包含胃、胰腺、十二指肠和小肠的整体移植［2］。大部分或全部胃肠道受累的CIPO是MMT的绝对适应证［3‑5］。自身免疫性肠平滑肌炎（autoimmune enteric leiomyositis，AEL）是继发性CIPO极其罕见的病因，多见于儿童［6‑7］。AEL继发性CIPO的确诊依赖于病变肠道的全层病理学检查，患者远期效果欠佳，肠功能不可避免衰竭。目前尚无AEL继发性CIPO行MMT的研究报道，本研究回顾性分析2022年2月我科收治的1例行MMT治疗AEL继发性CIPO受者的临床病理资料，探讨其应用价值。
资料与方法
采用回顾性描述性研究方法。收集1例29岁行MMT治疗AEL继发性CIPO男性受者的临床病理资料。受者因肠梗阻反复发作9年，肠功能衰竭3年，于2022年2月收治入院。受者有阑尾切除史、多次腹部手术史。体格检查：眼窝深陷、四肢纤细、腹部膨隆、末端回肠造口位于右髂区麦氏点，可见大量气体、清水样液体排出。入院诊断：CIPO、脱水、重度营养不良、行走困难、阑尾切除术后。受者营养状况极差，小肠移植适应证明确，无手术禁忌证，拟行MMT。移植物来源于公民逝世后自愿捐献，经中国人体器官分配与共享计算机系统分配。本研究通过我院医学伦理委员会审批，批号为48158。受者及家属均签署知情同意书。
纳入标准：（1）原发病为AEL导致的终末期CIPO。（2）行MMT。
排除标准：（1）非AEL导致的终末期CIPO。（2）未行MMT。
受者于20岁时无明显诱因出现腹痛、腹泻、腹胀，但仍能正常进食、排便；26岁时，受者不全性肠梗阻症状明显加重，经胃肠促动力药物治疗、灌肠治疗均无效，可少量进食流质饮食，对肠内营养不耐受，依赖全肠外营养支持，2年内体质量下降25kg，BMI下降至12kg/m2；28岁时，受者因急性肠扭转行肠扭转复位术，术后2个月，受者因腹胀难以缓解再次行末端回肠双腔造瘘+腹腔镜结肠、小肠全层肠壁活检术，术中见小肠及结肠积液扩张，无机械性狭窄，术后持续腹胀，造口引流液4000~6000mL/d。受者曾接受甲泼尼龙琥珀酸钠试验性治疗（40mg/d，连续7d）无效。
受者入院后实验室检查结果示：肿瘤标志物、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗核抗体、抗DNA抗体、抗平滑肌抗体均正常。腹部CT平扫检查结果示：胃、十二指肠、小肠全段扩张，内含大量液体；消化道造影检查结果示：肠管严重扩张，无蠕动，最大内径为12cm，多发气液平。见图1。直肠测压检查结果示：直肠推动力不足，肛管收缩舒张功能障碍。胃肠镜检查结果无异常。基因检查结果示：基因重排阴性、全基因组测序未见突变位点。受者术前活组织病理学检查结果示：直肠、乙状结肠、升结肠、回肠固有肌层及少许黏膜下层可见肌间神经丛及神经节细胞，肌间见少许慢性炎细胞浸润，诊断为神经型CIPO可能性大。见图2。
受者于2022年7月23日行MMT。手术方式参考《改良腹腔多器官簇移植》。见图3。手术流程：（1）切除受者病变组织：切除病变小肠，结肠，十二指肠第1、3、4段及远侧大部分胃，保留包含大乳头的十二指肠第2段、胰腺、肝脏和脾脏。（2）受者与移植物血管吻合：包括移植物腹腔干和肠系膜上动脉共同开口与受者肾下腹主动脉吻合（动脉桥接），移植物门静脉与受者肠系膜上静脉残端吻合（静脉桥接）。见图4A。（3）消化道重建：移植物中的胃与受者残胃行侧侧吻合，移植物中的十二指肠与受者十二指肠第2段行侧侧吻合（图4B），移植物小肠远端与受者残留消化道远端行侧侧吻合。（4）移植物中的胃行幽门成型+造瘘术。见图4C。（5）移植物小肠近端置入空肠营养管（图4D），利于术后早期肠内营养及给药。（6）移植物小肠末端腹壁造口（图4E），留作观察窗及术后复查肠镜进入口。受者术后每周行2次肠镜活组织病理学检查，监测移植物免疫排斥反应；围手术期免疫诱导及维持方案参照美国印第安纳大学器官移植中心方案［8］。移植物小肠功能恢复前，采用全肠外营养支持治疗。限制性能量摄入方案按照20 kcal/kg、糖脂肪比为1∶1、热氮比为100∶1给予。移植物小肠功能开始恢复后，按照肠外营养、肠内营养序贯方法，肠外营养逐步过渡至全肠内营养。移植物小肠功能完全恢复后，肠内营养逐步过渡至经口进食，停止肠内营养。饮食结构以碳水化合物为主的高蛋白饮食，尽量减少油脂食物的摄入。针对细菌、病毒、真菌施行全覆盖抗感染预防及治疗。术后1周内，每天留取引流液、痰液行病原学培养，行全覆盖抗感染预防治疗2周，2周后酌情减停或更换抗菌药物，期间持续关注肝脏、肾脏等实验室检查指标。遵循“最少液体带入最多药物”原则，以降低围手术期液体负荷。同时监测各脏器功能，并根据引流管液体性状，血管超声检查结果等，监测肠瘘、移植物血管栓塞等外科并发症。（1）手术情况。（2）术后组织病理学检查结果。（3）术后免疫排斥反应和复发及治疗情况。（4）术后经口进食和停止肠外营养时间。（5）随访情况。采用微信方式进行随访，指导受者出院后用药、定期复查、饮食种类及量、液体出入量管理等。随访时间截至2024年6月。受者手术时间为870min，冷缺血时间为570min，术中血制品用量包括RBC 14U、新鲜冰冻血浆1400mL、PLT 2个治疗量。受者术后组织病理学检查结果示：小肠、十二指肠黏膜慢性炎症、局部糜烂，局灶黏膜肌层散乱消失；固有层尤其是固有肌层内大量CD3+和CD8+淋巴细胞浸润，病变严重处浆膜下层及肌层带状淋巴细胞浸润；肌纤维变性、减少、纤维化；平滑肌细胞胞质内色素颗粒沉着；肌间、黏膜下神经节及Cajal细胞未见异常；浆膜层纤维化，局部纤维素渗出；结肠黏膜慢性炎症，局部肌层散在及灶性淋巴细胞浸润，肌炎性改变。病理学诊断：AEL继发性CIPO。见图5。受者术后8d肠镜活组织病理学检查结果示：局灶绒毛萎缩、脱失，上皮及隐窝内可见大量淋巴细胞浸润，无凋亡及血管病变，上皮及隐窝内可见CD8+淋巴细胞。病理学诊断：急性细胞性排斥反应。见图6。术后8d B淋巴细胞、CD3+淋巴细胞、CD4+淋巴细胞、CD8+淋巴细胞分别为27.00×103、373.00×103、179.00×103、142.00×103个细胞/mL。抗免疫排斥反应治疗：（1）他克莫司血药浓度维持15~20μg/L。（2）术后10d和12d分别使用兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白100mg。（3）术后15d和18d分别使用甲强龙冲击治疗（术后15~17d：500mg、250mg、240mg；18~26d：500mg、250mg、240mg、200mg、200mg、160mg、120mg、80mg、40mg）。（4）术后15d联用吗替麦考酚酯（0.5g/12h）。（5）术后16d和18d分别联用巴利息单克隆抗体20mg。术后57d，受者B淋巴细胞、CD3+淋巴细胞、CD4+淋巴细胞、CD8+淋巴细胞分别为0.72×103、239.59×103、89.28×103、91.53×103个细胞/mL。受者术后79d肠镜活组织病理学检查结果示：黏膜肌层增生，其内可见较多淋巴细胞穿插浸润，伴淋巴细胞聚集，上皮及隐窝内可见少量CD8+淋巴细胞，黏膜肌层及固有层内可见较多CD8+淋巴细胞浸润。病理学诊断：AEL复发。见图7。术后79d B淋巴细胞、CD3+淋巴细胞、CD4+淋巴细胞、CD8+淋巴细胞分别为0.32×103、264.92×103、46.95×103、169.54×103个细胞/mL。抗免疫排斥反应治疗：（1）他克莫司血药浓度维持15μg/L。（2）甲强龙40mg/d。受者术后89 d肠镜活组织病理学检查结果示：黏膜肌层增生，其内可见较多淋巴细胞浸润。病理学诊断：AEL复发未缓解。见图8。术后89d B淋巴细胞、CD3+淋巴细胞、CD4+淋巴细胞、CD8+淋巴细胞分别为0.28×103、187.00×103、55.52×103、92.45×103个细胞/mL。抗免疫排斥反应治疗：（1）他克莫司血药浓度维持15~20μg/L。（2）甲强龙40mg/d。受者术后92d肠镜活组织病理学检查结果示：小肠绒毛结构良好，固有层可见淋巴细胞、嗜酸性粒细胞浸润。病理学诊断：肠黏膜恢复正常状态。见图9。术中至术后90d抗免疫排斥反应各类药物用量和使用时间见表1。受者术前3d至术后92d淋巴细胞亚群、B淋巴细胞、CD3+淋巴细胞、CD4+淋巴细胞、CD8+淋巴细胞变化见图10。受者术后28d开始经口进食，术后35d停止肠外营养。受者术后114d出院，至随访截止时间，移植物功能良好。受者保持低脂、高糖、高蛋白饮食原则，完全经口进食，BMI为22kg/m2，恢复正常工作。假性肠梗阻以无器质性肠梗阻为特征，症状>6个月，则称为CIPO，有80%的患者发生于婴儿期，大部分病情为进行性加重［9‑19］。CIPO相关肠功能衰竭占全部肠功能衰竭的15%~20%［20］。本研究中受者20岁发病，病史9年，进行过2次腹腔探查手术，均未见明显机械性梗阻；至病情进行性加重导致肠功能衰竭，对肠内营养极不耐受，符合典型CIPO发展过程。对于发生全胃肠外营养并发症的终末期CIPO患者，小肠移植是一种可行且能改善患者生命质量的治疗方式。Sogawa等［20］的研究结果显示：CIPO占小肠移植适应证的10%~18%。治疗CIPO的手术类型取决于患者消化道受累范围和肝脏功能。合并肝功能衰竭时，可选择全腹腔多器官簇移植。合并胃功能障碍时，建议行MMT。目前已有多器官簇移植的相关临床研究及相关结果［21‑24］。本研究中受者食管以下消化道均受累，手术选择MMT。结果显示：术后移植物功能良好，受者恢复良好，可正常工作。AEL是肠壁固有肌层受大量细胞毒性T淋巴细胞攻击的自身免疫性疾病，是CIPO极其罕见的病因［6］。激素首次治疗对患者有效，但多数患者随激素治疗减药或停药后复发，需增加激素药物用量或联用其他类型免疫抑制药物［19］。虽然免疫抑制治疗有效，但小肠固有层平滑肌仍发生进行性纤维化，逐步出现激素治疗抵抗。目前已有的11例AEL相关研究均行免疫抑制治疗，但随着病情逐步加重，最终进展为肠功能衰竭，均未接受小肠移植［6，25‑29］。本研究中，受者术后组织病理学检查结果诊断为AEL继发性CIPO。病变小肠组织肠壁固有肌层明显纤维化解释了该例受者入院前免疫抑制治疗无效的原因。自身免疫性疾病（autoimmune disease，AID）相关器官移植受者所需免疫抑制治疗强度可能更大，原发病存在复发可能，这与AID导致免疫系统紊乱有关。本研究中，受者术后发生急性细胞性排斥反应，至术后57d，免疫系统恢复至稳定状态。此外，自身免疫性肝炎相关的肝移植、Ig A肾病相关肾移植术后均有原发病复发的报道［30‑36］。而本研究中，受者术后79d发生AEL复发，上调免疫抑制治疗强度后，肠黏膜恢复至正常状态。因此，AID相关小肠移植受者需密切关注术后免疫排斥反应和原发病的复发。作者贡献声明 朱长真：协助手术，一线管理受者，收集临床资料，汇总数据，论文撰写；朱志东：协助手术，数据整理，文章结构思路梳理与修改；李元新：主刀医师，论文修改；王峰、张骞、徐田磊：协助手术，收集临床资料；李欢、 尹洪芳：临床病理学诊断详见本刊官方网站 http://www.zhxhwk.com本文为《中华消化外科杂志》原创文章，版权归中华医学会所有。其他媒体、网站、公众号等如需转载本文，请联系本刊编辑委员会获得授权，并在文题下醒目位置注明“原文刊发于《中华消化外科杂志》，卷（期）：起止页码”。谢谢合作！
