![]()
![]()
肖子理,董智瑀,顾佳毅.图像增强内镜在食管胃结合部癌中的诊断价值和应用现状[J]. 中华消化外科杂志,2024,23(10):1302-1308.
DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20240807-00377.
● 本文发表在《中华消化外科杂志》2024年第23卷第10期，欢迎阅读、引用
1复旦大学附属华东医院消化内镜中心，上海
2上海交通大学附属仁济医院胃肠外科，上海
随着幽门螺杆菌根除疗法的大规模应用，人群感染率下降使幽门螺杆菌相关胃癌发生率降低。换言之，幽门螺杆菌阴性胃癌的比例会大幅提升，而作为与幽门螺杆菌感染关系不密切的食管胃结合部癌同样会成为今后胃癌防治中的新焦点。图像增强内镜是近年迅速发展的一项内镜技术，在早期胃癌和食管癌的诊断中发挥重要作用。而此项技术对于食管胃结合部癌是否同样有价值，仍有较多未解决的问题。笔者拟从内镜医师的角度，重点阐述图像增强内镜在食管胃结合部癌中的诊断价值和应用现状。
食管肿瘤；图像增强内镜；巴雷特食管；人工智能；食管胃结合部
食管胃结合部癌（esophago‑gastric junction carcinoma，EGJC）定义为病灶中心位于距食管胃结合部（esophago‑gastric junction，EGJ）5cm以内的腺癌。近年来，由于胃食管反流病、巴雷特食管患者逐渐增多，EGJC的全世界发病率有所增加［1］。基于EGJC特殊的解剖位置以及不同于食管癌和胃癌的淋巴引流途径，制订有别于食管癌和胃癌的诊断和治疗方式越来越多被提出讨论。国际胃癌协会官方首次单独围绕EGJC，召集中国、日本、韩国、美国、澳大利亚在内的多个太平洋沿岸国家的专家，从外科手术、内镜诊断与治疗及药物治疗三方面总结EGJC目前的研究进展，并制订相关国际共识［2］。笔者有幸作为专家小组成员参与此次国际共识的制订，会议期间针对图像增强内镜（image enhanced endoscopy，IEE）对EGJC诊断的价值成为专家评论的重点。
IEE是通过使用高级成像技术提高内镜检查中的图像质量，增强内镜图像的细节和对比度，可帮助内镜医师在检查过程中更清晰地看到组织结构和病变，从而提高早期诊断和治疗的准确性［3］。IEE主要包括电子染色内镜和色素内镜。电子染色内镜是一种在内镜检查中利用计算机算法和图像处理技术，通过调整图像的色彩和对比度等参数，使黏膜表面结构和病变更加清晰，主要包括窄带成像、联动成像和智能分光比色内镜等。色素内镜是一种在内镜检查中使用染料喷洒病变处，以增强图像对比度和细节的技术，可帮助内镜医师更清晰地观察病灶黏膜表面的微小结构和范围，从而提高诊断的准确性，常用的方法包括靛胭脂染色和结晶紫染色。近年来，IEE在食管鳞癌、胃癌和结直肠肿瘤中有着越来越广泛的应用，相较于白光内镜，其可为内镜医师提供更多的病变相关信息。
一、IEE与EGJC前病变筛查与治疗方案制订
巴雷特食管定义为食管下段正常的鳞状上皮黏膜被柱状上皮取代，内镜下表现为被取代的鳞状上皮至少位于EGJ上方1cm，是目前唯一明确的与EGJC发病以及预后相关的癌前病变。目前，国际上主要的胃肠病学会，包括美国胃肠病学会、英国胃肠病学会和美国胃肠道内镜学会均推荐对巴雷特食管患者进行内镜监测与随访，遵循Seattle随机活检方案对异型增生和早癌进行早期检测，并及时进行后续治疗［4‑6］。
近年来，随着IEE在内镜领域的发展，白光内镜结合IEE可对巴雷特食管区域采取更有针对性的精查，从而使对于目标病变的靶向活检成为可能。目前，共有4篇RCT比较在巴雷特食管患者中应用不同筛查方案对于肿瘤性病变检出率差异的影响，即遵循Seattle方案在白光内镜下进行随机活检与在白光内镜结合IEE（2篇自发荧光成像结合窄带成像、1篇窄带成像和1篇醋酸染色内镜）下进行靶向活检。研究结果均显示：白光内镜结合IEE下进行靶向活检与随机活检比较，并不能显著提高肿瘤性病变的检出率，但与仅在白光内镜下进行靶向活检比较，肿瘤性病变的检出率显著增高［7‑10］。同时，3篇系统综述结果显示：相比于单独使用白光内镜，白光内镜结合IEE可显著提高巴雷特食管患者肿瘤性病变的检出率［11‑13］。其中，白光内镜结合醋酸染色内镜和窄带成像对于巴雷特食管患者肿瘤性病变检出的灵敏度及阴性预测值均>90%，已符合美国胃肠道内镜学会制订的保存和整合有价值的内镜创新（preservation and incorporation of valuable endoscopic innovations，PIVI）最低阈值，可作为备选Seattle随机活检方案的替代方案使用［9‑10］。同时，白光内镜联合IEE下进行靶向活检，相比于传统随机活检，可显著降低活检块数，极大降低内镜检查的操作时间和操作风险。
综上，使用白光内镜联合窄带成像或醋酸染色内镜的IEE可显著提高EGJC及癌前病变的检出率，达到PIVI最低阈值。该策略有效避免了Seattle方案操作时间长、操作有风险以及病理学检查费用较高等问题。然而，目前研究都是在巴雷特食管患者中进行，观察指标也多为巴雷特食管相关肿瘤性病变的检出。因此，尚无直接证据表明，在一般风险上消化道内镜筛查患者中进行白光内镜联合IEE检测，与单独使用白光内镜比较，能否提高EGJC癌前病变的检出。同时，虽然在白光内镜基础上联合使用IEE并不会增加检查费用，也不会增加不良事件发生风险，但使用IEE精查会显著延长内镜检查时间，影响患者体验和临床工作效率。因此，国际胃癌协会官方最新制订的指南中认为：对于巴雷特食管等EGJC高风险患者，应使用白光内镜结合IEE进行EGJC及癌前病变的精查，而对于其他类型的患者，建议单独使用白光内镜进行EGJC及癌前病变的筛查（弱推荐）［2］。
二、IEE在EGJC的明确和分型中的意义
目前被广泛使用的EGJC分型方式有两种：Nishi分型和Siewert分型。在Nishi分型中，不论其组织学亚型，只要肿瘤中心位于EGJ上方和下方2cm内即可定义为EGJC［14］。而Siewert分型对肿瘤中心与EGJ的相对位置进行更细致的划分，其中病灶中心位于EGJ上方1~5cm且累及齿状线的EGJC为Siewert Ⅰ型，病灶中心介于EGJ上方1cm和下方2cm之间且累及齿状线的EGJC为Siewert Ⅱ型，病灶中心位于EGJ下方2~5cm且累及齿状线的EGJC为Siewert Ⅲ型［15］。既往多项回顾性和前瞻性研究结果均显示：EGJC食管侧相对于EGJ的距离与EGJC纵隔淋巴结转移的发生率密切相关［16‑18］。这提示无论是EGJC的分型，还是后续手术方案的规划，病灶范围以及中心位置和EGJ的相对位置关系，都发挥着重要作用。
解剖学上，EGJ指的是食管和胃的肌结构分界，因此，可认为食管下括约肌的下缘与EGJ重合。然而，目前内镜下对于EGJ的定义和定位，仍存在分歧。在日本，栅状血管的终点被认为是EGJ的标志［19］。但部分西方学者和内镜医师认为：虽然栅状血管的终点与食管和胃的肌结构分界更对应，但白光内镜下的栅状血管难以被准确判断，故选择胃皱襞的上端作为EGJ的替代标志［20］。然而，胃皱襞上端的判断也可能因为内镜检查时患者呼吸、吞咽动作，内镜检查过程中注气量等因素受到影响，其客观性不及根据栅状血管终点的判断方法（图1）。既往1项研究结果显示：当以胃皱襞上端作为EGJ时，与术后病理学检查结果比较，EGJC Siewert分型的总体准确度仅为70%［21］。另外，部分医师探讨EUS检查在确定EGJC Siewert分型中的价值，发现总体准确度仅为72.5%，且在区分Siewert Ⅱ型和Siewert Ⅲ型时的特异度极低（44%）［22］。因此，在EGJC外科手术前通过内镜检查准确定位真实EGJ是目前的难点之一。当存在病灶体积较大、伴有巴雷特食管或食管裂孔疝的情况时，EGJ的准确判断将更困难。
随着内镜成像技术的进步以及各类IEE技术的发展，黏膜表面的微血管可被更清晰地识别，栅状血管的确定也可能变得更容易。近期1项前瞻性研究通过与术后组织病理学结果（真实EGJ与EGJC的相对位置）进行比较，结果显示：窄带成像观察食管下端栅状血管终点与EGJC的相对位置准确度极高，一致性高达87%，但在合并巴雷特食管的患者中准确度明显降低［23］。然而，目前仍缺乏关于其他IEE在栅状血管终点确认方面的研究，对于EGJC与EGJ相对位置判断的准确性方面，也需要进一步探讨。
三、IEE在EGJC病灶范围判断与后续治疗方案选择中的意义IEE在食管癌的范围和深度，以及在胃癌的范围判断上发挥重要作用。既往研究结果显示：窄带成像联合放大内镜对于早期胃癌的检出率显著高于白光内镜，且对于早期胃癌的范围、表面微结构和表面微血管结构不规则性的判断能力达到了极高的水平（准确度和特异度均>90%）［3］。因此，窄带成像联合放大内镜是目前确定早期胃癌与周围正常黏膜分界、判断病灶性质的最佳手段，同时其可对病灶的起源和分化程度进行初步判断。由于目前IEE在EGJC病灶范围和性质诊断方面的研究较少，基于窄带成像联合放大内镜判断早期胃癌范围、表面微结构和微血管结构的VS分类，也同样可用于巴雷特食管相关肿瘤性病变和EGJC的诊断［24］。对于EGJ病灶范围的判断，目前可分别经口和经肛，通过诊断食管癌和胃癌的方法明确病灶的范围，并借助IEE在食管癌浸润深度判断上的独特优势，结合EUS、增强CT等检查，对浸润深度进行术前综合预判。目前，EGJC的治疗方案包括传统外科手术及内镜治疗。内镜治疗EGJC需充分考虑其非治愈性切除的风险，因此，适应证较严苛。最新制订的指南显示，当EGJC术前检查同时满足以下3点可考虑行内镜治疗：（1）黏膜内癌或黏膜下浸润深度<500μm且长度<3cm的病灶。（2）无淋巴管、血管侵犯证据。（3）无低分化成分的证据。当内镜治疗术后病理学检查结果同时满足以下3点可考虑为治愈性切除，无需追加外科手术：（1）黏膜内癌或黏膜下浸润深度<500μm且病灶长度<3cm。（2）水平及垂直切缘阴性。（3）无淋巴管、血管侵犯或低分化成分的证据，考虑为治愈性切除（弱推荐，证据等级C级）［2］。否则为非治愈性切除，建议追加外科手术。为观察EGJC是否符合内镜治疗的适应证，术前对于病灶的范围、深度、分化情况以及淋巴血管转移情况，需进行更细致的分析，可通过IEE联合其他多种检查手段进行综合判断。对于传统外科治疗，EGJC的Siewert分型以及病灶食管侧相对于EGJ的距离，对外科手术方式、淋巴结清扫的选择，以及术前、术后预后的判断至关重要。当术前内镜检查结果显示病灶范围、浸润深度、淋巴血管浸润情况不符合内镜治疗的适应证时，可通过窄带成像联合其他多种检查手段明确栅状血管终点以及病灶与EGJ的相对位置关系，对病灶进行准确的分型和预后判断，选择合适的手术方式。值得注意的是，巴雷特食管相关的EGJC有着向食管鳞状上皮下延展（subsquamous tumor extension，STE）的倾向（图2）。既往研究结果显示：98.2%的巴雷特食管相关肿瘤性病变存在STE，最大延展长度为9.6mm，中位扩展长度为3.3mm，25%的患者扩展长度>5mm［25］。STE主要表现为黏膜下肿瘤样隆起，但由于其表层的鳞状上皮未受到侵犯，内镜检查难以对病灶真实范围进行准确诊断，可能导致选择错误的治疗方式而引起非根治性切除。尽管内镜成像技术有所改进，但由于病灶表层存在正常的鳞状上皮组织，目前仍难以有效地诊断STE范围。1项前瞻性研究探索共聚焦内镜在EGJ腺癌STE方面的作用，结果显示：在白光内镜结合窄带成像评估病灶后，进一步使用共聚焦内镜评估可额外发现18%的鳞状上STE，但总体准确度仍不令人满意［26］。因此，对于STE范围的估计不足，可能引起EGJC上缘的误判，影响外科根治性手术方式的选择，如若选择手术方式不当，严重时可导致断端切缘阳性，最终影响根治性手术的效果。为解决目前的困境，部分学者提议：由于多项研究表明STE通常≤1cm，因此，无论是内镜治疗还是外科手术治疗，都应该在EGJC的范围判断后，额外在口侧增加1cm的切除范围。近年来，人工智能及图像识别技术在医学领域，尤其是消化内镜中的应用备受关注。目前主流的人工智能类方法，主要是利用卷积或自注意力机制等图像特征提取方法，提取到病灶的视觉特征；然后利用损失函数，基于预先标注好的训练集对神经网络进行调参。最终神经网络会作为1个函数，对于给定的图片，给出1个预测值。这个预测值可以是病变的位置，也可以是病变的种类。目前，人工智能作为辅助诊断工具，已被用于识别消化道肿瘤或癌前病变，进行临床分型和分期，并提供相应的临床决策建议。大多数人工智能图像识别系统主要面向食管癌、胃癌和结直肠肿瘤。特别是针对结直肠肿瘤和癌前病变，已经有相当数量的研究证明其有效性，并且也有了相对成熟的商业应用。一些相对成熟的肠道人工智能辅助系统包括美国美敦力公司和Cosmo Intelligent Medical Devices合作的人工智能‑genius系统，武汉楚精灵医疗科技有限公司的Endoangle系统和厦门影诺医疗科技有限公司的鹰眼系统。根据中国食品药品监督管理局资料显示：鹰眼系统对肠道腺瘤和锯齿状病变的灵敏度达到95%，可以有效地辅助内镜医师提升腺瘤检出率和锯齿状病变检出率。人工智能类方法的有效性与建模时采用的训练数据相关，训练集中包含的样本越多，经过参数调整后输出的模型就越接近学习任务的真实分布，人工智能模型的准确度也就越高。对于巴雷特食管相关肿瘤性病变和EGJC，由于训练样本的缺乏，相关研究主要以白光内镜图像为训练样本，并开发了基于白光内镜图像的人工智能识别系统。van der Sommen等［27］开发一种基于模式识别的人工智能系统，能够检测巴雷特食管相关肿瘤性病变，其灵敏度和特异度均>80%。Iwagami等［28］开发一种基于亚洲人群高清白光内镜静态图像的人工智能系统，检测EGJC的灵敏度、特异度和准确度分别为94%、42%和66%，与具有>10年内镜操作经验的专家水平相当。这些研究都表明人工智能系统在检测巴雷特食管相关肿瘤性病变和EGJC方面的巨大潜力。目前也有部分研究者将IEE图像作为白光内镜图像的补充，作为训练样本对人工智能系统进行训练。Struyvenberg等［29］基于白光内镜联合窄带成像图像，开发一种区分巴雷特食管和巴雷特食管相关肿瘤性病变的人工智能系统，其灵敏度、特异度和准确度分别为88%、78%和84%。Hussein等［30］使用高清白光内镜和i‑scan图像作为训练样本，开发基于卷积神经网络的人工智能系统，在区分巴雷特食管和巴雷特食管相关肿瘤性病变的任务中显示出极高的诊断效能，其灵敏度、特异度分别为91%、79%，受试者工作特征曲线下面积为0.93。Ebigbo等［31］使用高清白光内镜、窄带成像以及构造与色彩强调成像图像作为训练样本，开发基于卷积神经网络的计算机辅助诊断系统，以区分巴雷特食管和巴雷特食管相关肿瘤性病变，其灵敏度和特异度分别为92%和100%［31］。此外，近年来，以ChatGPT、Sora为应用代表的生成式人工智能逐渐成为人工智能研究领域的新研究方向。生成式人工智能可以将输入的样本生成新的、有用的数据，如文本、图像、音频和视频等。Lu等［32］基于生成式人工智能技术研发出一套利用白光内镜图像生成靛胭脂染色图像的系统，可以在不用真实喷撒靛胭脂染色剂的情况下，利用影诺鹰眼系统，将白光内镜图像转化成靛胭脂染色图像（图1D、图3）。由于巴雷特食管相关肿瘤性病变特征性内镜表现为隆起、凹陷和颜色改变，喷洒靛胭脂侧向浸润范围诊断是有用的，指南中推荐对于可疑的巴雷特食管相关肿瘤性病变采用靛胭脂或冰醋酸（浓度1.5%~2.0%）喷洒染色，使病变显露，从而进行靶向活检，提高诊断率。因此，模拟靛胭脂染色技术，在EGJC的识别中，有望发挥特殊作用。随着越来越多的人工智能相关研究进入临床试验阶段，美国胃肠道内镜学会为人工智能诊断系统制订了最低使用标准：检测巴雷特食管相关肿瘤性病变和EGJC的灵敏度、阴性预测值和特异度应≥90%、98%和80%。在该最低使用标准的指导下，笔者相信：未来会有越来越多计算机辅助诊断系统，尤其是联合使用多种类型IEE图像作为训练样本构建的高质量人工智能模型问世，将对巴雷特食管相关肿瘤性病变和EGJC的识别和诊断有巨大的帮助。随着饮食、生活习惯的改变以及幽门螺杆菌除菌后时代的逐渐到来，临床中EGJC比例增高。但EGJ的一些基本概念等尚未统一，给开展EGJC相关的大样本、多中心临床研究带来困难。但在与此次国际胃癌协会类似的相关国际学术交流的带动下，笔者相信：这些分歧的标准有望得到统一，可以期待更有价值的数据指导临床实践。另一方面，在IEE和人工智能迅速发展的时代背景下，如何更好应用这些技术，进一步推动EGJC的精准诊断，从而制订更合适的治疗策略，成为每一位临床医师应该思考的问题。详见本刊官方网站 http://www.zhxhwk.com本文为《中华消化外科杂志》原创文章，版权归中华医学会所有。其他媒体、网站、公众号等如需转载本文，请联系本刊编辑委员会获得授权，并在文题下醒目位置注明“原文刊发于《中华消化外科杂志》，卷（期）：起止页码”。谢谢合作！
