述评|外科治疗在寡转移性食管癌中的角色：现状与展望——李辉 傅剑华
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科学
2024-10-29 11:45
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李辉,傅剑华. 外科治疗在寡转移性食管癌中的角色：现状与展望[J].中华消化外科杂志,2024,23(10):1284-1289. DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20240726-00359.
● 本文发表在《中华消化外科杂志》2024年第23卷第10期，欢迎阅读、引用1首都医科大学附属北京朝阳医院‑北京呼吸疾病研究所胸外科，北京2中山大学肿瘤防治中心胸科 华南肿瘤学国家重点实验室 广东省食管癌研究所 肿瘤医学协同创新中心，广州根据国际癌症研究机构的统计，食管癌在全球和我国的发病率及死亡率均居高不下，尤其是寡转移性食管癌的治疗亟待关注。尽管目前转移性食管癌被认为无法治愈，但在寡转移状态下，积极的治疗措施可带来生存获益。2024年，欧洲国家发布首部寡转移性食管胃癌临床实践指南，基于系统评价和专家共识，旨在规范治疗策略。然而，国内对寡转移性食管癌的重视程度仍显不足。笔者旨在探讨寡转移性食管癌的治疗现状与未来方向，强调积极干预的潜在益处。早期识别和介入治疗寡转移性食管癌或可改善患者预后，值得进一步研究证实。根据国际癌症研究机构的最新统计，2022年全世界新发恶性肿瘤病例接近2 000万，有970万例因恶性肿瘤死亡；其中食管癌新发病例51万，排第11位，死亡44.5万，排第7位［1］。我国是人口大国，2022年我国新发食管癌病例22.4万；因食管癌死亡病例18.75万［2］。因此，食管癌是我国主要的恶性肿瘤之一。多年来我国癌症防控工作实施有效，降低了食管癌发病率，提高了总体生存率，然而受到庞大人口基数及老龄化的掣肘，我国食管癌诊断与治疗依然面临严峻的考验。寡转移性食管癌是现阶段食管癌治疗中亟待临床解决的问题之一，近年来逐渐受到关注。食管癌（特别是食管鳞状细胞癌）是一种具有高度侵袭性和较差预后的恶性肿瘤。尽管早期食管癌可以通过手术、放疗和化疗治愈，然而，许多患者在诊断时处于局部晚期或已发生转移。转移性食管癌具有非治愈性，通常被认为是一种无法手术治疗的疾病。这类患者的治疗策略是以姑息为目的，优先考虑症状控制而不是采取更积极的治疗措施［3］。恶性肿瘤的寡转移状态是一种介于局部疾病和广泛转移疾病之间的状态。有研究结果证实：在寡转移性食管癌患者中，积极的治疗措施可能提高生存获益［4］。2024年，欧洲发布国际上第一部寡转移性食管胃癌临床实践指南（以下简称“欧洲指南”）［4］。该指南是根据AGREEⅡ和GRADE原则，基于前期3个基础工作制定，包括基于49个欧洲食管胃癌专家中心的系统评价（OMEC‑1）、临床病例讨论（OMEC‑2）和德尔菲共识研究（OMEC‑3）［5‑7］。目前对于寡转移性食管癌，我国尚未引起足够重视，国内相关指南和共识尚未涉及这方面的内容。因此，笔者梳理国内外寡转移性食管癌的治疗现状及研究进展，旨在为临床决策和研究提供新思路。寡转移性疾病（oligometastatic disease，OMD）的概念最早是在1995年由Hellman和Weichselbaum提出［8］。OMD是介于早期局限性疾病和广泛转移性疾病之间的一种连续性中间状态，转移灶数量有限且转移器官具有特异性，预后和治疗意义也介于局限性和广泛转移之间。目前OMD的定义在医学文献中有所不同，为了临床研究中使用标准化命名，欧洲放射肿瘤学会和欧洲癌症研究治疗组织联合提出OMD分类共识［9］。根据现有数据，OMD定义为≤5个转移性病灶，但有2个附加条件，其一是所有转移部位必须可以安全治疗，其二是原发性肿瘤可控。寡转移通常指转移病灶数量相对较少且局限于某些特定部位的癌症状态。具体取决于以下两方面情况综合而定：（1）转移灶数量：通常认为3~5个转移灶。（2）转移器官数量：转移器官局限于1~2个器官。这种定义是为了识别可能通过局部治疗（如手术、放疗）获得长期控制甚至治愈的患者。因此，定义中的转移灶和转移器官的数量限制是为了确定治疗策略的适用性。近年来，为了提高对寡转移生物学行为的认识，有学者提出根据寡转移灶出现的时间以及原发病灶的控制情况，对寡转移进行进一步分层：（1）寡复发定义为原发肿瘤得到控制的情况下，出现1~5个转移灶并且可以得到有效的局部治疗（包括手术切除、放疗、放化疗、RFA）。寡复发概念早于异时性寡转移，现在认为两者没有明显差别。（2）同时性寡转移：指原发病灶尚未得到治疗的情况下出现1~5个转移灶。（3）寡进展：当大部分转移灶保持稳定或获得控制，部分病灶出现进展。（4）异时性寡转移：在初次诊断后≥3个月检出数量有限的转移灶。（5）寡持续：在大多数病变经全身治疗缓解后，少数病灶持续存在［10］。欧洲指南是由OMEC（Oligmetastatic Esophago-gastric Cancer）联盟牵头制定，该联盟由16个欧洲国家49个中心的69位食管癌和胃癌专家组成。同时该联盟也获得了包括欧洲外科肿瘤学会、欧洲肿瘤内科学会、欧洲放射肿瘤学会、欧洲癌症研究治疗组织、国际胃癌协会和荷兰上消化道癌症组等国际专业组织的认可。由于欧洲指南的专家团队由不同地域、不同中心以及不同工作经验的肿瘤学专家、外科医师和放射学专家组成，因此，该共识具有很高的权威性、良好的适用性和通用性。欧洲指南确认了寡转移性食管癌的定义：（1）单个器官≤3个转移灶或者1站区域外淋巴结转移。（2）基线时发现OMD（同时性寡转移）患者，经过全身治疗后转移灶数量无进展（即病情稳定、部分缓解、完全缓解或仅大小出现进展），时间≥3个月。此外，如果在全身治疗后转移灶数量未出现进展，可继续被视为患有OMD。不属于OMD范畴的包括：（1）同时存在器官和区域外淋巴结转移。（2）全身治疗后≥3个月出现转移灶数量增加。OMD的特异性器官定义（≥75%专家同意）：单叶肝≤3个转移灶，单侧肺≤3个转移灶，单侧肾上腺转移，1处骨转移或者软组织转移灶。异时性OMD的无病间隔（disease‑free interval，DFI）定义为原发性肿瘤治疗结束与异时性OMD发生间隔时间；总生存时间（overall survival，OS）定义为诊断OMD与死亡或最后一次随访间隔时间；而无进展生存时间（progression-free survival，PFS）定义为发现OMD与首次进展或最后一次随访间隔时间。寡转移状态代表广泛转移的中间状态或是一种独特的分子转移模式仍具有争议。早期发现和早期治疗改善生存结果的潜力仍具有重要意义。1项荷兰和瑞士的多中心研究结果显示：以PET/CT检查发现≤5个远处转移灶为寡转移确诊标准，2010―2021年纳入830例转移性胃食管癌患者，有200例新发OMD患者（73%为食管癌、27%为胃底贲门癌），总体发生率为24%［11］。荷兰的1项基于人群的研究结果显示：1990―2017年3 876例食管或胃腺癌或鳞状细胞癌患者中，淋巴结转移（42%）是食管鳞状细胞癌最常见的复发形式，其次是肺（15%）和肝脏（13%）。与食管鳞癌比较，食管腺癌更常转移到腹膜和骨骼［12］。在日本JCOG9907研究中，157例食管癌复发患者中，44例（28%）为局部转移（局部和区域淋巴结），25例（16%）为远处转移和区域淋巴结，86例（55%）为远处转移；肺是最常见的转移器官（15%），其次是肝脏（13%）和骨骼（10%）；大部分患者在术后3年内复发［13］。欧洲指南推荐：PET/CT检查可作为识别OMD和选择接受局部治疗患者的依据。对于疑似OMD和PET检查阳性的肿瘤患者，建议在初次诊断时进行PET/CT检查以排除多发性转移性疾病。此外，对于PET检查为阳性的肿瘤患者，建议在全身系统治疗后重新分期时进行PET/CT检查，以决定是否对寡转移性疾病进行局部治疗。欧洲指南认为：应根据寡转移性食管癌患者的病情和对治疗的反应制订不同治疗方案。对于同时性或异时性OMD患者，且DFI≤2年，建议从全身治疗开始。如果全身治疗后重新评估转移灶数量没有进展（即病情稳定、部分缓解、完全缓解或仅有病灶大小进展），则考虑对OMD（同时性OMD的情况下为原发肿瘤）进行局部治疗。当地多学科团队决定OMD的局部治疗类型［例如转移灶切除术、射频、RFA或立体定向放射（stereotactic body radiation therapy，SBRT）］。这部分患者是高度异质性群体，因此，系统性治疗后再评估对于患者是否从局部治疗中获益具有较高的价值。而对于DFI较长（>2年）的异时性OMD患者，推荐针对寡转移先行局部治疗或系统性治疗，然后再重新分期以考虑OMD的局部治疗。这种根据患者情况制定的治疗方案可能使获益人群的选择更加准确，同时获得最优的治疗效果。对于OMD患者，应进行≥3个月的全身治疗，然后才考虑是否进行局部治疗。此外，在全身治疗和局部治疗后，可以采用免疫检查点抑制剂治疗巩固疗效。值得注意的是，上述建议并未根据原发性肿瘤的组织学分类进行细分（例如腺癌或鳞状细胞癌、人表皮生长因子受体2阳性、微卫星不稳定性或综合阳性评分）。总体而言，目前多学科综合治疗已成为寡转移性食管癌患者的重要治疗模式。结合手术、放疗和全身治疗的多种手段，综合治疗可以最大限度延长患者生存时间和改善生命质量［14‑15］。近期复旦大学肿瘤医院的课题组在Lancet Gastroenterology & Hepatology上报道1项多中心前瞻性Ⅱ期RCT（ESO-Shanghai 13）［16］。该研究将寡转移定义为原发肿瘤可控并有≤4个转移灶，纳入我国6家医院104例年龄≥18岁、经组织病理学检查证实为寡转移性食管鳞癌患者的临床病理资料。符合条件的患者以1∶1随机分配至单独全身治疗组（51例）或全身+局部治疗组（53例），全身治疗方式包括单纯化疗、单纯抗PD‑1抗体或化疗加抗PD‑1抗体。全身+局部治疗组患者在接受全身治疗后，针对所有转移性病变进行了局部治疗（包括放疗、手术或热消融），中位随访时间为30.5个月。该研究结果显示：全身+局部治疗组患者的PFS为15.3个月，而单纯全身治疗组仅为6.4个月；局部治疗未显著增加治疗相关不良事件。这提示：寡转移性食管鳞癌患者在全身治疗的基础上增加局部治疗可显著改善PFS。因此，局部和全身治疗相结合可能是寡转移性食管鳞癌患者的一种治疗选择。该课题组前期还进行1项前瞻性、单臂、Ⅱ期临床试验，主要观察SBRT治疗寡转移性食管鳞癌（≤3个转移灶）的安全性和有效性。该研究结果显示：34例患者入组，共40个寡转移病灶，其中25个位于远处器官，15个为区域外淋巴结。在原发恶性肿瘤已得到根治性治疗的前提下，所有转移灶进行SBRT治疗，患者未发生与SBRT治疗相关的≥4级急性不良事件或≥3级晚期不良事件。其中17例（50.0%）患者在SBRT治疗后接受了4个周期的化疗。随访结果显示：中位随访时间为18.2个月，患者中位PFS为13.3个月，1年和2年总生存率分别为76.2%和58.0%，1年和2年寡转移灶局部控制率均为92.1%。这提示：对于经过筛选的寡转移性食管鳞癌，SBRT联合或不联合化疗是一种耐受性良好且有效的治疗方式。寡转移性食管鳞癌的预后与广泛转移的预后迥异。因此，对转移性食管鳞癌患者进行精确的分层后决定治疗方案非常必要［17］。另1项回顾性研究纳入461例Ⅳb期食管鳞癌患者（寡转移灶≤3个）。其研究结果显示：196例根治性同步放化疗组患者（原发肿瘤50Gy，所有寡转移灶45Gy）的PFS显著优于265例单独化疗组患者（8.7个月比7.3个月）；另一方面，根治性放化疗组患者的OS长于单独化疗组，但两组比较差异无统计学意义（16.8个月比14.8个月）［18］。2022年我国两家肿瘤中心共纳入532例食管鳞癌同时性寡转移患者（寡转移灶≤5个），292例接受化疗，240例接受同步放化疗（原发肿瘤50Gy，寡转移部位45Gy）［19］。其研究结果显示：与单独化疗组比较，同步放化疗组患者的OS（中位18.5个月）和PFS（中位9.7个月）均有显著改善［19］。日本1项多中心回顾性研究显示：食管鳞癌同时性寡转移患者放化疗的3年总生存率明显优于单纯放疗（39.7%比20.8%）［20］。另1项我国的研究结果显示：食管鳞癌同时性寡转移患者放化疗的PFS和OS明显优于单纯化疗（分别为9.5个月比3.8个月，21.3个月比12.7个月）［21］。近年来，免疫治疗改变了晚期和转移性食管鳞癌的治疗效果。我中1项开放、单臂、Ⅱ期临床试验，针对一线免疫治疗联合化疗失败后寡转移性食管鳞癌患者接受放疗联合卡瑞利珠单克隆抗体和伊立替康治疗效果进行研究。其研究结果显示：纳入49例寡转移性食管鳞癌患者，中位随访时间为12.8个月。研究结果显示，患者中位PFS和OS分别为6.9个月和12.8个月，客观缓解率为40.8%，疾病控制率为75.5%。没有发生与治疗相关严重不良反应和死亡。一线免疫治疗加化疗失败后的寡转移性食管鳞癌患者，采用低剂量放疗加卡瑞利珠单克隆抗体和伊立替康治疗表现出生存获益且安全性可控［22］。随着免疫检查点抑制剂相关的临床研究结果陆续揭示，是否将免疫检查点抑制剂作为寡转移性食管癌系统性治疗的可选方案亦逐渐达成共识。对于寡转移性食管癌的外科治疗目前仍有争议。Schmidt等［23］回顾性评估123例寡转移性胃癌和食管癌患者（70例胃食管腺癌、53例胃癌）的临床疗效。其研究结果显示：112例接受手术切除，72例接受新辅助化疗，63例行R0切除术，包括转移灶切除术；患者肿瘤转移部位以远处淋巴结多见（38%），其次为肝脏（24%），腹膜（14%）及肺（9%）；患者生存情况包括手术切除患者的中位总生存时间为21.3个月，完全切除和新辅助化疗延长中位生存时间至29.5个月；多因素分析结果显示：转移部位、包括远处淋巴结转移不影响生存率；新辅助化疗是影响患者预后的独立因素。Tsai等［24］回顾性研究手术切除对食管癌寡复发的生存影响，并分析影响总生存率和复发后生存率的预后因素。该研究纳入654例接受根治性食管切除术患者，随访过程中284例（43.4%）出现疾病复发。其中63例（9.6%）评估为复发灶可切除，但仅30例（4.6%）接受复发灶切除手术。与非手术比较，手术切除复发灶患者的3年总生存率明显改善（47.6%比65.6%），而3年复发后生存率分别为42.9%和23.5%；多因素分析结果显示：影响患者预后不良的重要因素包括纵隔淋巴结转移和病理学检查结果为T3期。另1项研究纳入单中心206例食管癌根治性术后复发患者的临床资料并根据复发病灶是否为寡转移（即单区域内病灶≤5个）分析其手术疗效。多因素分析显示：寡转移是与复发后生存相关的唯一因素，寡转移患者的3年和5年生存率分别为59.5%和51.7%；接受切除术的患者3年和5年生存率分别为64.3%和55.6%，显著高于未接受切除术的患者和多发转移患者（分别为9.8%和0）；未接受切除术的寡转移患者生存率低于多发转移患者［25］。寡转移的部位对于外科手术治疗效果也有影响。Ichida等［26］对食管癌的肝和肺寡转移灶进行切除，结果显示：肝转移患者中位生存时间仅为3个月，而肺转移患者中位生存时间为13个月。此外，手术切除肺转移比非切除患者有生存获益（中位生存时间为48个月比10个月）。然而，肝转移切除术在这个队列中并没有显示出显著的生存获益。1项前瞻性多中心Ⅱ期研究（AIO‑FLOT3试验）招募252例可切除或转移性胃腺癌或食管胃结合部腺癌患者，其中60例被归类为有限转移阶段（寡转移）。这类患者接受8周期FLOT方案化疗，对于其中化疗有效的36例患者进行手术切除原发肿瘤和转移灶，结果中位OS为31.3个月，明显优于单纯化疗组患者的15.9个月［27］。该研究团队认为：新辅助化疗联合手术切除可以提高有限转移性食管腺癌患者的OS［27］。另1项荷兰和瑞士的多中心研究纳入200例胃食管癌寡转移患者（73%为食管癌、27%为胃底贲门癌）［28］。该研究将患者分为4个治疗组，单纯全身治疗组（25%）、局部治疗组（SBRT治疗或手术切除转移灶，43.5%）、全身+局部治疗组（13.5%）和最佳支持组（18%）。其研究结果显示：患者中位随访时间为14个月，中位OS为16个月。进一步分析发现：单纯全身治疗组、单纯局部治疗组、局部+全身治疗组、最佳支持组OS分别为13、24、35、6个月。提高OS的独立相关因素为局部+全身治疗，而负相关因素分别为鳞癌、骨转移、脑转移和2个部位转移。这提示局部+全身治疗可以明显改善食管癌寡转移患者的OS，其疗效优于单纯全身治疗和单纯局部治疗。局部治疗对于特异部位的寡转移也显示出较好的疗效。Inderson等［29］报道EUS引导RFA治疗左肾上腺寡转移，疗效尚可。肺寡转移灶选择SBRT治疗安全、可行［30］。纵隔淋巴结内寡转移或寡复发进行SBRT治疗同样有效［31］。Onal等［32］报道5例孤立同时性脑部寡转移灶的食管癌患者的临床疗效，患者接受了原发肿瘤根治性放化疗和脑转移的局部消融治疗，中位生存时间为18.9个月。基于现有证据，在高选择患者中，积极的转移灶切除术或放疗优于单纯姑息性化疗。此外，目前证据也支持上述高选择患者推荐行新辅助治疗和（或）围手术期FLOT方案化疗。对于同时或异时性寡转移患者，应综合考虑手术史、延长有意义的生存时间或潜在治愈的可能性等因素，单独制订手术转移切除术或消融治疗和（或）SBRT治疗策略。PD‑L1突变患者的免疫治疗也应考虑在多模式治疗中。目前寡转移性食管癌还有很多需要进一步解决的问题。例如：（1）对于寡转移性食管癌的生物学特性、治疗远期效果还有待明确。（2）探索针对特定分子靶点（如HER2、EGFR、VEGF等）的靶向治疗在食管癌寡转移中的应用。（3）免疫治疗的研究正在迅速发展，特别是联合治疗策略（如免疫治疗联合化疗或放疗）在寡转移食管癌中的应用前景广阔。未来的研究需要确定针对不同生物标志物定义的患者亚组，免疫治疗和局部消融治疗的相对益处和最佳治疗顺序。（4）液体活检技术（如循环肿瘤DNA检测）在监测疾病进展和治疗反应方面具有潜力，可能有助于更早和更准确地发现寡转移。笔者认为：应该提高对于寡转移性食管癌的认识，寡转移并不是晚期广泛转移，其预后与后者有明显的差别。在临床实践中，应仔细识别寡转移患者并予以积极治疗。治疗模式目前仍无指南规范，要根据寡转移的部位、数量等因素选择治疗方式，如局部治疗（手术、放疗等）和（或）全身治疗（化疗、免疫治疗等），根据寡转移发生的时间（同时性或异时性）选择治疗时机。详见本刊官方网站 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